Inibidores do Checkpoint Imunológico

Ásia Pac J Oncol Nurs . 2017 abr-jun; 4 (2): 127–135.

doi: 10.4103 / apjon.apjon_4_17

PMCID: PMC5412150

PMID: 28503645

Inibidores do Checkpoint Imunológico: Uma Inovação em Imunoterapia para o Tratamento e Tratamento de Pacientes com Câncer

Jennifer Dine , PhD, RN, ¹ RuthAnn Gordon , ²Yelena Shames , ²Mary Kate Kasler , ² eMargaret Barton-Burke ²

¹ Universidade da cidade de Nova York-Graduate Center, Nova York, NY, EUA

² Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nova York, NY, EUA

Autor correspondente: Jennifer Dine, bolsista de pós-doutorado / professora assistente visitante O Centro de Pós-Graduação da Universidade da Cidade de Nova York Nova York, NY, EUA Tel: 212-817-7987 E-mail:

jdine@gc.cuny.edu

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Abstrato

As taxas de sobrevivência de câncer estão geralmente aumentando nos Estados Unidos. Estas tendências foram parcialmente atribuídas à melhoria das estratégias terapêuticas. A imunoterapia contra o câncer é um exemplo de uma das novas estratégias usadas para combater o câncer, que estimula ou ativa o sistema imunológico para produzir efeitos antitumorais. A primeira metade deste artigo de revisão descreve de forma concisa os mecanismos celulares que controlam a imunidade antitumoral e as principais estratégias imunoterapêuticas desenvolvidas para atingir esses mecanismos. A segunda metade da revisão discute com maior profundidade inibidores do checkpoint imunológico que recentemente demonstraram uma tremenda promessa para o tratamento de diversos tipos de tumores sólidos, incluindo melanoma, câncer de pulmão de não pequenas células e outros. Mais especificamente, os mecanismos de ação, efeitos colaterais, e as preocupações de gestão e educação do paciente e da família são discutidas para fornecer aos enfermeiros oncológicos informações atualizadas relevantes para o atendimento de pacientes afetados pelo câncer tratados com inibidores do checkpoint imunológico. Direções futuras para imunoterapia de câncer são consideradas.

Palavras-chave: imunoterapia contra o câncer, inibidor do checkpoint imunológico, enfermagem oncológica, manejo dos sintomas

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Introdução

De acordo com o Instituto Nacional do Câncer, aproximadamente 39% de todos os americanos desenvolverão câncer em algum momento da sua vida. [ 1 ] No entanto, a taxa de mortalidade geral daqueles diagnosticados com câncer diminuiu, em parte devido a melhorias nas abordagens terapêuticas. O desenvolvimento de imunoterapias reflete uma nova abordagem promissora para o tratamento do câncer, envolvendo a ativação do sistema imunológico contra o câncer. [ 2 , 3 ]

O uso de imunoterapia para o câncer tornou-se difundido nas últimas décadas e é usado para tratar malignidades sólidas e hematológicas. [ 4 ] Inibidores do checkpoint imunológico, em particular, demonstraram considerável promessa em sua aprovação recente para o tratamento de melanoma, não-pequeno. cancro das células do pulmão e outros cancros. [ 5Assim, com a inclusão da imunoterapia nos regimes de tratamento do câncer, é imperativo que os enfermeiros oncológicos tenham conhecimento sobre os mecanismos de ação, os regimes de tratamento e os sintomas associados a esses novos agentes para educar e manejar os pacientes e as famílias de maneira ideal. O objetivo deste manuscrito é fornecer uma visão geral das imunoterapias, incluindo uma revisão do ciclo de imunidade ao câncer, e uma atualização sobre os inibidores do ponto de verificação imunológico e sua toxicidade associada, gestão e preocupações com a educação do paciente e da família para a enfermeira oncológica.

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Definição de imunoterapia

A imunoterapia contra o câncer envolve a utilização de componentes naturalmente derivados ou gerados sinteticamente para estimular ou melhorar o sistema imunológico para combater o câncer. [ 6 ] Em 1891, o Dr. William B. Coley desenvolveu a primeira estratégia imunoterapêutica conhecida para humanos inoculando pacientes afetados por sarcoma. bactérias que estimulavam uma resposta imune antitumoral sustentada. [ 7 ] Essa observação seminal lançou as bases para investigar a interação entre as defesas imunológicas de uma pessoa e as células malignas.

O sistema imunológico se envolve em um equilíbrio complexo, no qual a identificação e a erradicação de antígenos estranhos são contrabalançadas com processos necessários para suprimir uma resposta imune descontrolada. A regulação da resposta mediada por células T às células apresentadoras de antígenos (APCs), incluindo células dendríticas estranhas e do próprio corpo, é crítica para a eliminação de células cancerígenas. [ 8 , 9 ] Mais especificamente, células T efetoras CD8 + ou citotóxicas T -células, podem reconhecer antígenos "eu" e "não-próprios" ligados a complexos de histocompatibilidade de classe I que são expressos em APCs. As células dendríticas processam e apresentam o antígeno às células T, o que lhes permite reconhecer as células estranhas que expressam o antígeno. [ 10 ] Devido à mutação genética e aos processos celulares aberrantes, [11 ] células cancerígenas produzirão neoantígenos que as defesas normais do hospedeiro não reconhecerão como “eu”. Isso resulta na produção de células T citotóxicas que serão capazes de identificar as células apresentadoras de neoantígenos (isto é, células cancerígenas) para eliminação. No entanto, uma resposta imune raramente é montada contra a célula cancerosa, que se acredita ser devida, em parte, a mecanismos imunossupressores que são fisiologicamente necessários para prevenir uma resposta imune exagerada e prejudicial. [ 12 ] Esses achados levantam questões sobre o efeito inibitório. e processos estimulatórios necessários para uma imunidade anticancerígena robusta enquanto minimizam os efeitos colaterais potencialmente prejudiciais. [ 5 , 13 ]

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O ciclo do câncer de imunidade

Recentemente, estudos mostraram que vias inibitórias de sinalização, ou pontos de verificação imunes, podem impedir a montagem de uma resposta imune. [ 14 ] Embora a capacidade de escapar da vigilância imunológica tenha sido identificada como uma característica importante do câncer, [ 15 ] os mecanismos celulares governam imunidade anticancerígena ainda estão sendo elucidados. Para fornecer um modelo coesivo dos processos envolvidos na promoção da imunidade anticâncer, Chen e Mellman descreveram o ciclo de imunidade ao câncer, que sequencialmente liga eventos que devem ocorrer recursivamente para montar uma resposta imune efetiva contra o câncer [ Quadro 1 ]. 13] Para que o ciclo prossiga, os processos inibitórios, incluindo a ativação de inibidores do checkpoint imunológico que suprimem o reconhecimento de câncer de células T citotóxicas, devem ser anulados. A identificação desses processos inibitórios no ciclo, desde então, levou ao desenvolvimento de estratégias terapêuticas que foram projetadas para superá-las e combater o câncer. [ 13 ]

Caixa 1

Passos no ciclo de imunidade ao câncer

Passo 1: Células cancerígenas mortas liberam neoantígenos que são capturados pelas células dendríticas

Etapa 2: As células dendríticas processam e apresentam o principal antígeno de histocompatibilidade classe I (MHCI) ou de histocompatibilidade principal de classe II (MHCII) às células T

Etapa 3: As células T efetoras tornam-se ativadas e ativadas, incluindo células T citotóxicas CD8 + e células T auxiliares CD4 + que reconhecem o complexo neoantígeno / MHCI e complexo neoantígeno / MHCII, respectivamente

Etapa 4: As células T citotóxicas viajam para o local do tumor

Etapa 5: Células T citotóxicas se infiltram no leito tumoral

Etapa 6: As células T citotóxicas reconhecem as células cancerosas por meio da interação entre o complexo antígeno / MHCI e os receptores

Etapa 7: As células T citotóxicas destroem as células cancerígenas através de mecanismos de sinalização. Mais neoantígenos são liberados, o que amplifica a resposta das células T no próximo ciclo

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Estratégias imunoterapêuticas

As imunoterapias de câncer possuem mecanismos distintos de ação e caem principalmente nas seguintes categorias: Transferência de célula T adotiva, vírus oncolíticos, vacinas contra o câncer e anticorpos monoclonais. A secção seguinte irá fornecer uma breve descrição das estratégias imunoterapêuticas acima mencionadas.

A transferência adotada de células T envolve a engenharia genética das próprias células T dos pacientes para reconhecer as células cancerígenas. As células T são cultivadas em grandes volumes e modificadas para expressar receptores que lhes permitem reconhecer células cancerígenas. Eles são então infundidos de volta ao paciente para combater o câncer e estão associados a benefícios duradouros. Este tipo de estratégia é também chamado de terapia de células T de receptores de antígenos quiméricos e atualmente está em testes de testes clínicos. [ 16 , 17 ]

Os vírus oncolíticos utilizam vírus especialmente modificados para infectar e destruir as células cancerígenas. Esses vírus especiais, projetados para evitar tecidos normais, reconhecerão um antígeno específico na superfície das células cancerígenas. O vírus infectará a célula cancerígena, replicará dentro dela e, eventualmente, romperá a célula. Quando a célula morre, os antígenos são liberados, o que ativa o sistema imunológico a procurar e destruir mais células cancerígenas. Atualmente, o talimogene laherparepvec, ou T-VEC, para o melanoma é a única vacina aprovada para o tratamento do câncer. [ 16 ]

As vacinas contra o câncer envolvem a exposição do sistema imunológico a um antígeno para prevenção ou cura. Em ambos os casos, o sistema imunológico reconhecerá antígenos expressos em células cancerosas para facilitar sua eliminação. Atualmente, existem mais vacinas preventivas disponíveis do que curativas, incluindo duas vacinas que promovem imunidade contra formas do papilomavírus humano associadas ao desenvolvimento do câncer. Apenas uma vacina curativa, o sipuleucel-T, está disponível para o tratamento do câncer de próstata metastático. Essa terapia envolve a exposição de APCs derivadas de pacientes à fosfatase ácida prostática, que é um antígeno amplamente expresso em células de câncer de próstata, e infundindo essas células no paciente para preparar e ativar outras células imunes para reconhecer e eliminar o câncer. [ 16 , 18]]

Finalmente, os anticorpos monoclonais são proteínas fabricadas por células imunes para reconhecer especificamente um alvo celular. No contexto do tratamento do câncer, os anticorpos monoclonais podem suprimir a atividade de uma proteína específica na célula cancerosa para matar a célula ou impedi-la de crescer. Os anticorpos monoclonais são também utilizados para a imunoterapia do cancro, especialmente no contexto de inibidores de checkpoint imunes. [ 16As proteínas do ponto de checagem imunológica, associadas à linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) e à proteína 1 de morte celular programada (PD-1), são receptores expressos na superfície de células T citotóxicas que interagem com seus ligantes. CD80) / diferencial de agrupamento 86 (CD86) e ligando de morte programado-1 (PDL-1) em APCs, o que ajuda a célula cancerígena a escapar da morte mediada por células T. Os inibidores do ponto de verificação imunológico impedem que os receptores e os ligantes se liguem uns aos outros, interrompendo assim a sinalização [ Figura 1 ]. [ 4 , 5 , 10 , 12Estes agentes demonstraram recentemente melhores resultados de sobrevivência para adultos com tumores sólidos em ensaios clínicos e foram subsequentemente aprovados para tratar vários tipos de doenças, incluindo o melanoma. Inibidores do checkpoint imunológico aprovados incluem o agente anti-CTLA-4, ipilimumab; agentes anti-PD-1, nivolumab e pembrolizumab; e agente anti-PDL-1, atezolizumabe [ Tabela 1 ]. [ 5 ]

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figura 1

Alvos terapêuticos de inibidores do checkpoint imunológico

tabela 1

Food and Drug Administration aprovou inibidores do checkpoint imunológico

Droga	Alvo de ponto de verificação imunológico	Data de aprovação e indicação	Terapia combinatória
Ipilimumab	CTLA-4	Aprovado em 2011 Melanoma metastático irressecável Aprovado em 2015 Terapia adjuvante com melanoma estágio III	Aprovado em 2015 Em combinação com nivolumab para melanoma irressecável ou metastático
Pembrolizumab	PD-1	Aprovado em 2014 Melanoma avançado ou irressecável Aprovado em 2015 NSCLC metastático com expressão e progressão de PDL-1 após terapia com platina Aprovado em 2016 SCCHN recorrente	Nenhum
Nivolumab	PD-1	Aprovado em 2014 Melanoma irressecável ou metastático com progressão após ipilimumabe ou inibidor de BRAF se BRAF V600 mutante Aprovado em 2015 NSCLC com progressão após ou na terapia com platina CCR metastático após terapia antiangiogênica prévia	Veja terapia combinatória de ipilimumab
Atezolizumab	PDL-1	Aprovado em 2015 NSCLC com progressão após ou na terapia com platina Aprovado em 2016 Carcinoma de urolelo com progressão na ou após terapia com platina	Nenhum

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NSCLC: Câncer de pulmão de células não pequenas, RCC: Carcinoma de células renais, SCCHN: Carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, PDL-1: Ligante de morte programado-1, CTLA-4: Citotóxico associado a linfócitos T-4, PD-1: Programado proteína de morte celular 1

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Cuidados de Enfermagem e Gestão de Pacientes Tratados com Inibidores do Ponto de Verificação Imunológica

O uso bem sucedido de inibidores do checkpoint imunológico nos últimos anos trouxe esperança de cura e sobrevivência para aqueles que sofrem de vários tipos de câncer. Para abordar os efeitos colaterais exclusivos relacionados ao sistema imunológico dos inibidores de ponto de verificação, esta seção do documento aborda as toxicidades associadas, o gerenciamento do paciente e as considerações de cuidados de enfermagem.

Enfermeiros são fundamentais para fornecer aos pacientes uma compreensão fundamental da imunoterapia que os ajuda a entender a necessidade de identificação imediata e vigilância cuidadosa durante e após a terapia. A gestão do paciente e as estratégias de cuidados de enfermagem podem melhorar a qualidade de vida do paciente, minimizando os atrasos no tratamento ou a interrupção precoce da terapia. [ 19 ] O gerenciamento de pacientes com inibidores de checkpoint imunológico envolve educação continuada que aborda como esses agentes funcionam, seus efeitos colaterais e manejo do paciente e estratégias de cuidados de enfermagem. Uma amostra de ferramenta de educação do paciente é fornecida para exemplificar informações críticas relacionadas à imunoterapia que precisam ser transmitidas aos pacientes e às famílias [ Figura 2 ]. [ 20]Muitos pacientes com experiência prévia em quimioterapia podem ter noções preconcebidas sobre como serão as suas novas experiências de tratamento. A educação do paciente deve incluir uma discussão sobre a ativação imunológica e como as respostas à imunoterapia diferem das da quimioterapia. [ 21 ]

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Figura 2

Exemplo de ferramenta de educação em imunoterapia para pacientes

Especificamente, a imunoterapia pode levar mais tempo para desencadear uma resposta do que a quimioterapia convencional, e os pacientes podem apresentar doença estável ou mesmo progressão após o tratamento inicial, antes de observar melhora. Além disso, os efeitos colaterais tendem a ser caracterizados por inflamação e exigem vigilância na observação e notificação aos profissionais para facilitar uma intervenção oportuna. Os pacientes precisam ser instruídos sobre essas respostas únicas atribuídas à imunoterapia, pois podem ser inesperadas. [ 22 ]

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Efeitos colaterais gastrointestinais

A colite imunomediada é um dos efeitos colaterais mais prevalentes associados ao bloqueio do ponto de checagem. Em pacientes tratados com ipilimumabe, a incidência geral de diarréia e colite foi relatada como 32,8%. [ 23 ] A diarréia induzida pelo ipilimumabe tem sido associada à perfuração intestinal e morte subseqüente. [ 24 ] Esse efeito colateral também foi observado em pacientes tratados. com terapia anti-PD-1. O início dos sintomas foi observada dentro de 6-7 semanas após o início do tratamento, e ipilimumab 6-18 semanas em pacientes tratados com DP-1 bloqueio. [ 25A apresentação clínica inclui movimentos intestinais aquosos, sangue ou muco nas fezes, flatulência e cólicas abdominais. As anormalidades microscópicas incluíram eritema, edema, sangramento, erosões e invasão de neutrófilos. [ 24]

Hepatite auto-imune tem sido relatada em um pequeno número de pacientes tratados com ipilimumabe e terapia anti-PD-1. [ 24 ] A hepatite autoimune se apresenta como um aumento assintomático da aspartato transaminase, alanina transaminase e bilirrubina total; febre e febres de baixo grau foram observadas. [ 23 ] O tempo de início para esse efeito colateral foi variável, variando de 1 a 23 semanas em pacientes com melanoma metastático. [ 25 ] Os achados radiográficos incluem hepatomegalia, linfadenopatia periportal e edema periportal. [ 23 ] O perfil hepático deve ser obtido no início e antes de cada ciclo de terapia para assegurar o reconhecimento precoce de qualquer um desses efeitos colaterais deletérios.

Para garantir que os pacientes recebam uma intervenção oportuna para esses efeitos colaterais gastrointestinais dos inibidores do checkpoint imunológico, os cuidados de enfermagem incluirão a avaliação e educação dos pacientes e familiares sobre alterações nos hábitos intestinais e sintomas incluindo sangue ou muco nas fezes, dor abdominal e diarréia. Embora sintomas gastrointestinais leves possam ser resolvidos com alterações na dieta ou com a administração de loperamida, os sintomas graves, incluindo ter mais de 7 fezes na avaliação inicial em um dia, podem exigir a suspensão do agente e o início da terapia com corticosteroides. [ 26 ]

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Efeitos colaterais pulmonares

A pneumonite imunomediada é descrita como uma inflamação não infecciosa do revestimento do pulmão com infiltrações intersticiais ou alveolares associadas. [ 25 ] Esse efeito colateral não é tão prevalente como colite ou hepatite, mas está associado a morbidade e mortalidade e, muitas vezes, leva a descontinuação do tratamento.

A toxicidade pulmonar é incomum em pacientes tratados com ipilimumabe. Para pacientes tratados com terapia anti-PD-1, a taxa geral de incidência de pneumonite é de 9%. [ 24 ] A pneumonite pode ocorrer a qualquer momento durante e após o tratamento. A redução da reserva pulmonar devido à doença pulmonar preexistente e à radioterapia torácica pode aumentar o risco de desenvolver pneumonite. [ 24O diagnóstico de pneumonite baseia-se na apresentação clínica e na imagem radiográfica. Os sinais e sintomas clínicos incluem dispnéia, tosse, fadiga, hipóxia, dor torácica e hemoptise. A gravidade dos sintomas varia entre os pacientes e freqüentemente imita outras doenças respiratórias comuns. Achados radiográficos de infiltrados difusos, nodularidade lobular com aprisionamento aéreo e fibrose intersticial auxiliam no diagnóstico. Em pacientes tratados com terapia anti-PD-1, os achados microscópicos incluem infiltrados linfocíticos difusos, [ 27 ] enquanto em relatos limitados de pneumonite induzida por ipilimumabe, achados histológicos foram descritos como reações granulomatosas tipo sarcoides com macrófagos circundados por inflamação. [ 28]Considerações sobre cuidados de enfermagem incluem a avaliação e a educação de pacientes e familiares para relatar mudanças na função pulmonar, incluindo falta de ar, tosse, dor torácica e febre. Em casos graves, corticoterapia ou oxigenoterapia podem ser necessárias. [ 21 ]

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Efeitos colaterais dermatológicos

As toxicidades cutâneas mais comuns incluem prurido e erupção maculopapular. Casos de toxicidade cutânea imunomediada incluem vitiligo, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sweet, necrólise epidérmica tóxica, penfigoide bolhoso e líquen escleroso. Erupção cutânea e prurido ocorrem precocemente e são observados em quase 50% de todos os pacientes tratados com ipilimumabe em comparação com 28% -37% em pacientes tratados com nivolumab e pembrolizumab, respectivamente. [ 23 ] Pacientes com suspeita de síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica requerem hospitalização imediata. [ 29 ] O agente agressor deve ser descontinuado nesses casos.

O cuidado de enfermagem de pacientes com efeitos colaterais dermatológicos depende da natureza e gravidade do sintoma relatado. Enfermeiros devem avaliar e educar os pacientes e familiares para relatar qualquer um dos sintomas acima mencionados. Cremes sem fragrância, chuveiros mornos e banhos de aveia podem ser recomendados, além de anti-histamínicos para tratar o prurido. [ 22 ] Além da amostra da ferramenta educacional fornecida neste artigo [ Figura 2 ], outros materiais educacionais estão disponíveis, incluindo Reações às terapias direcionadas e à imunoterapia pela Sociedade Americana de Oncologia Clínica, [ 30 ] disponível em http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/side-effects/skin-reactions-targeted-therapy-and-immunotherapy. Ferramentas educacionais para o manejo de sintomas dermatológicos também podem ser fornecidas por organizações e instituições, como a encontrada em https://www.mskcc.org/cancer-care/patient-education/skin-care durante terapias direcionadas ao tratamento . [ 31 ] Estes podem servir como referências para pacientes em seu autogerenciamento de toxicidades dermatológicas.

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Efeitos colaterais relacionados ao sistema endócrino

Toxicidades endócrinas imunomediadas incluem hipofisite (inflamação da glândula pituitária), tireoidite, hipotireoidismo e insuficiência adrenal. A incidência de hipofisite está associada principalmente ao bloqueio do CTLA-4. Em doentes tratados apenas com ipilimumab ou em associação com nivolumab, a incidência de hipofisite foi de 11% a 17% [ 32 ] em comparação com <1% em doentes tratados com monoterapia com PD-1. [ 33 ]

A manifestação clínica da hipofisite inclui cefaléia, tontura, diplopia, perda da visão periférica, fadiga extrema, irritabilidade, intolerância ao frio, náusea ou vômito. [ 29 ] O diagnóstico baseia-se na apresentação clínica, na avaliação laboratorial do hipopituitarismo e na imagem radiográfica com ressonância magnética hipofisária. Na maioria dos casos, a hipofisite está associada a hipotireoidismo, insuficiência adrenal ou crise adrenal, que é uma condição potencialmente fatal que requer atenção médica imediata. [ 34 ]

Disfunção da tiróide imunomediada pode apresentar-se como o hipertiroidismo, tiroidite destrutiva, ou hipotiroidismo. [ 35 ] A incidência de doenças da tiróide é semelhante tanto para CTLA-4 de bloqueio e anti-DP-1 em monoterapia, mas aumenta significativamente quando combinado ou em combinação. [ 33 Os sintomas da disfunção tireoidiana podem incluir palpitações, irritabilidade, fadiga, alterações no peso, sensibilidade ao calor ou frio, alopecia ou constipação. [ 25 ] O teste das funções tireoidianas deve ser obtido no início e periodicamente durante o tratamento. [ 25 ] Os níveis de hormônio estimulador (TSH) com baixa tiroxina triiodotironina (TTT) são indicativos de hipotireoidismo, enquanto um baixo nível de TSH e TTT elevado indicam tireoidite / hipertireoidismo.

Cuidados de enfermagem para garantir pacientes recebem intervenção rápida para efeitos colaterais relacionados ao sistema endócrino incluem a avaliação de mudanças nos sintomas acima mencionados, bem como alterações no estado mental, pressão arterial baixa, dores de cabeça, hábitos intestinais atípicos e fadiga. Pacientes e familiares também devem ser ensinados a reconhecer esses sintomas e relatá-los prontamente. O agente agressor pode ser suspenso até a resolução dos sintomas e, em alguns casos, os pacientes podem passar por tratamento hormonal ou terapia com corticosteróides ou ter o agente interrompido. [ 34 ] Informações adicionais relativas ao manejo das toxicidades relacionadas ao sistema imunológico são mostradas na Tabela. 2 [ 36 ]

mesa 2

Gestão de toxicidades imunitárias relacionadas

Efeitos colaterais comuns	Prepare-se para etiologias alternativas / não inflamatórias	Grau de toxicidade	Manejo recomendado de EAs imunomediados
Diarreia gastrointestinal / colite	Excluir a etiologia infecciosa(Clostridium difficile)	Suave	Gerenciamento de sintomas
			Considere budesonida 9 mg por dia
			Continue a terapia IO
		Moderado	Atrasar a terapia imunoterápica
			Metilprednisolona IV ou equivalente oral 0,5-1 mg / kg / dia
			Considere a consulta gastrointestinal e a colonoscopia
			Quando melhorar para Grau 1 ou menos, reduzir ao mínimo 4 semanas
		Grave	Interromper a imunoterapia
			Metilprednisolona IV 1-2 mg / kg / dia
			Quando melhorar para Grau 1 ou menos, aplique os esteróides por pelo menos 4 semanas
			Nenhuma melhoria nos sintomas dentro de 48-72 h considera a imunossupressão de segunda linha (Infliximab)
Hepatite	Avaliar o consumo de EtOH Medicamentos concomitantes com potencial hepatotóxico Excluir a doença biliar / obstrução	Suave	Continue a terapia IO l
		Suave	Repetir LFTs em 1 semana
		Moderado	Terapia de atraso de IO
			Repeat LFTs every 3-5 days
			Methylprednisolone 0.5-1 mg/kg/day or oral equivalent
			Monitor LFTs every 3 days. When improves to mild or baseline, taper steroids over at least 4 weeks
		Severe	Discontinue therapy
			Increase frequency of LFT monitoring to 1-2 days
			Methylprednisolone IV 12 mg/kg/day
			Consult GI
			No improvement in 48-72 h consider second line immunosuppression
Pneumonitis	Evaluate for Pulmonary embolism Cardiac causes Infectious etiology COPD Seasonal allergies/cough from postnasal drip	Mild	Delay immunotherapy
			Monitor for symptoms
			Repeat chest radiograph in 2-4 weeks
		Moderate	Delay therapy
			Monitor symptoms closely, consider hospitalization
			Re-image every 1-3 days
			Pulmonary and ID consults, consider bronchoscopy
			Methylprednisolone IV or oral equivalent 1-2 mg/kg/day
			When symptoms improve, taper steroids over at least 4 weeks
		Severe	Discontinue immunotherapy
			Methylprednisolone IV 2-4 mg/kg/day, taper steroids over at least 6 weeks
			No improvement in symptoms, consider second line immunosuppression (Infliximab, CellCept, IVIG)
Dermatological toxicities	Rule out noninflammatory causes (allergic reaction to other medications, photosensitivity, etc.)	Mild	Continue immunotherapy
		Mild	Supportive management emollients, low potency topical steroids, antihistamines
		Moderate	Continue immunotherapy
			Moderate-high potency topical steroids
			If persistent despite optimal topical management, consider methylprednisolone 0.5-1 mg/kg/day or oral equivalent
			If improved to mild or resolves – taper steroids over 4 weeks
			Consider dermatology evaluation and skin biopsy
		Severe	Delay immunotherapy
			Methylprednisolone IV 1-2 mg/kg/day or oral equivalent
			If improves to mild or resolves, taper steroids over at least 4 weeks
			Consider skin biopsy
Endocrinopathy	Excluir a etiologia não inflamatória dos sintomas	Suave	Continue a imunoterapia
			Se TSH anormal, adicione T4 livre e T3
			Considere o cortisol, ACTH
		Moderado	TSH, T4 livre, am cortisol, ACTH
			Considere a ressonância magnética da hipófise
			Metilprednisolona 1-2 mg / kg / dia ou equivalente oral
			Se melhorado, aplique os esteróides por pelo menos 4 semanas
			Terapia de reposição hormonal, se indicada
			Consulta endócrina
		Grave	Atrasar ou interromper a imunoterapia
			Preocupado com a crise adrenal - descartar infecção / sepse, apoio da BP
			Doses de estresse de mineralocorticosteróide

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BP: pressão arterial, ressonância magnética: ressonância magnética, ACTH: hormônio adrenocorticotrófico, TSH: hormônio estimulante da tireóide, T4: tiroxina, T3: triiodotironina, IV: intravenosa, IVIG: imunoglobulina intravenosa, testes da função hepática: testes de função hepática, gastrointestinal, DPOC: Doença pulmonar obstrutiva crônica, EAs: eventos adversos

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Direções Futuras de Imunoterapia do Câncer

O sucesso precoce de inibidores do checkpoint imunológico em tumores sólidos e imunoterapias de câncer em geral gerou um tremendo interesse em desenvolver e explorar essas estratégias no espectro da doença oncológica. À luz do período de tempo às vezes estendido necessário para observar uma resposta antitumoral e necessidade de garantir que os candidatos em potencial possam se beneficiar de um tipo específico de imunoterapia, [ 37 ] a identificação de biomarcadores que podem ajudar a prever a resposta e, finalmente, ajudar a tornar informada as decisões sobre a seleção de pacientes para tratamento são uma das etapas futuras mais importantes da imunoterapia. Por exemplo, a expressão de PDL-1 foi correlacionada com a resposta a agentes terapêuticos anti-PD-1 / PD-L1 em pacientes, [ 38 , 39] sugerindo que níveis mais altos de expressão de PDL-1 predizem melhor respostas a esse tipo de tratamento. No entanto, a expressão de CTLA-4 não ajuda a prever a resposta à inibição de PD-1 / PDL-1, o que ilustra a especificidade potencialmente alta de biomarcadores.

Embora as observações, como as acima mencionadas, sejam passos iniciais importantes na identificação de biomarcadores preditivos potencialmente úteis, há também a necessidade de trabalho adicional no desenvolvimento de ensaios clínicos que padronizem a avaliação de amostras de pacientes para que a identificação de biomarcadores seja consistente e válida sem exigir [ 37 ] Os enfermeiros oncológicos precisam estar atualizados em relação à identificação de biomarcadores para imunoterapias, a fim de educar os pacientes sobre as complexidades que envolvem o desenvolvimento de uma estratégia terapêutica verdadeiramente personalizada para os pacientes. seu tratamento contra o câncer.

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Conclusão

A imunoterapia contra o câncer criou um novo e excitante caminho para o tratamento e potencialmente cura para pacientes com câncer. Inibidores do checkpoint imunológico recentemente proporcionaram grandes avanços no cuidado de indivíduos com uma variedade de tumores sólidos avançados, e seus testes contínuos em ensaios clínicos criam uma nova esperança para os pacientes afetados por outros tipos de doença. Enfermeiras de oncologia estão na vanguarda do atendimento ao paciente e por isso devem ter conhecimento do tratamento único, efeito colateral e considerações de gestão e aprendizado do paciente e da família associadas a esses agentes para garantir a melhor qualidade de vida e minimização dos sintomas em pacientes tratados com imunológico. inibidores de checkpoint e outras imunoterapias.

Suporte financeiro e patrocínio

Este trabalho foi financiado pelo NIH / NCI Cancer Center Support Grant P30 CA008748.

Conflitos de interesse

Não há conflitos de interesse.

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Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer a Sean Burke, BS por suas contribuições em ajudar na identificação de manuscritos para esta revisão.

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Referências

1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bispo K, Altekruse SF, et al., Editores. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2013, com base em novembro de 2015 SEER Data Submission, Postado para o SEER. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2016. Abr, [Último acesso em 2017, 03 de janeiro]. Disponível em:http://www.seer.cancer.gov/csr/1975_2013/

2. Zeng C, Wen W, Morgans AK, W Pao, Shu XO, Zheng W. Disparidades por raça, idade e sexo na melhoria da sobrevida para os principais cânceres: Resultados do Instituto Nacional do Câncer Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) Programa nos Estados Unidos, 1990 a 2010. JAMA Oncol. 2015; 1 : 88-96. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]

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Artigos do Jornal Ásia-Pacífico de Enfermagem Oncológica são fornecidos aqui cortesia de Wolters Kluwer - Medknow

Inibidores do Checkpoint Imunológico: Uma Inovação em Imunoterapia para o Tratamento ...
Inibidores do Checkpoint Imunológico: Uma Inovação em Imunoterapia para o Tratamento e Tratamento de Pacientes com Câncer
Jornal Ásia-Pacífico de Enfermagem Oncológica. De abril a junho de 2017; 4 (2) 127

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Revisão A imunoterapia contra o câncer atinge a idade.[Natureza. 2011]
Revise o impacto clínico dos inibidores de checkpoint como novas terapias contra o câncer.[Drogas. 2014]

O interferon tipo I é seletivamente requerido pelas células dendríticas para a rejeição imunológica dos tumores.[J Exp Med. 2011]
Os sinais de IFN tipo I do hospedeiro são necessários para respostas de células T CD8 + antitumorais através de células CD8 {alfa} + dendríticas.[J Exp Med. 2011]
Revise a imunoterapia contra o câncer por meio de células dendríticas.[Nat Rev Cancer. 2012]
Revise as origens da robustez e evolucionabilidade do câncer.[Integrar Biol (Camb) 2011]
Revise combinações sinérgicas em evolução de imunoterapias direcionadas para combater o câncer.[Nat Rev Cancer. 2015]
Revise o impacto clínico dos inibidores de checkpoint como novas terapias contra o câncer.[Drogas. 2014]
Revisão Oncologia atende imunologia: o ciclo de imunidade ao câncer.[Imunidade. 2013]

Inibidores de checkpoint tomam o tsunami da imunoterapia.[Nat Rev Drug Discov. 2013]
Revise as marcas do câncer: a próxima geração.[Célula. 2011]
Revisão Oncologia atende imunologia: o ciclo de imunidade ao câncer.[Imunidade. 2013]

Revisão A imunoterapia contra o câncer atinge a idade.[Natureza. 2011]
Revise o impacto clínico dos inibidores de checkpoint como novas terapias contra o câncer.[Drogas. 2014]
Revise a imunoterapia contra o câncer por meio de células dendríticas.[Nat Rev Cancer. 2012]
Revise combinações sinérgicas em evolução de imunoterapias direcionadas para combater o câncer.[Nat Rev Cancer. 2015]

Analise o impacto da educação no mundo real: tratamento de pacientes com ipilimumab em um ambiente de prática comunitária.[Cancer Manag Res. 2013]
Pseudoprogressão e Resposta Imunitária em Tumores Sólidos.[J Clin Oncol. 2015]

Primer em imuno-oncologia e resposta imune.[Clin J Oncol Nurs. 2014]

Efeitos colaterais cutâneos, gastrointestinais, hepáticos, endócrinos e renais da terapia anti-PD-1.[Eur J Cancer. 2016]
Revisão do manejo ideal das toxicidades relacionadas ao sistema imunológico associadas aos inibidores de ponto de checagem no câncer de pulmão.[Câncer de pulmão. 2015]
Revisão Diagnóstico, monitoramento e manejo de reações adversas medicamentosas relacionadas ao sistema imunológico da terapia com anticorpos anti-PD-1.[Cancer Treat Rev. 2016]

Revisão do manejo ideal das toxicidades relacionadas ao sistema imunológico associadas aos inibidores de ponto de checagem no câncer de pulmão.[Câncer de pulmão. 2015]
Efeitos colaterais cutâneos, gastrointestinais, hepáticos, endócrinos e renais da terapia anti-PD-1.[Eur J Cancer. 2016]
Revisão Diagnóstico, monitoramento e manejo de reações adversas medicamentosas relacionadas ao sistema imunológico da terapia com anticorpos anti-PD-1.[Cancer Treat Rev. 2016]

Atividade e segurança do nivolumab, um inibidor do ponto de checagem imune anti-PD-1, para pacientes com câncer de pulmão escamoso não-pequenas células refratário avançado (CheckMate 063): um estudo de fase 2, de braço único.[Lancet Oncol. 2015]

Revisão Diagnóstico, monitoramento e manejo de reações adversas medicamentosas relacionadas ao sistema imunológico da terapia com anticorpos anti-PD-1.[Cancer Treat Rev. 2016]

Revisão do manejo ideal das toxicidades relacionadas ao sistema imunológico associadas aos inibidores de ponto de checagem no câncer de pulmão.[Câncer de pulmão. 2015]
Nivolumab versus quimioterapia em doentes com melanoma avançado que progrediram após tratamento com anti-CTLA-4 (CheckMate 037): um ensaio de fase 3 aleatorizado, controlado e de rótulo aberto.[Lancet Oncol. 2015]
Revisar os eventos adversos respiratórios imunomediados de inibidores de checkpoint.[Curr Opin Oncol. 2016]
Pseudoprogressão e Resposta Imunitária em Tumores Sólidos.[J Clin Oncol. 2015]

Efeitos colaterais cutâneos, gastrointestinais, hepáticos, endócrinos e renais da terapia anti-PD-1.[Eur J Cancer. 2016]
Revisão Ipilimumab e suas toxicidades: uma abordagem multidisciplinar.[Oncologista. 2013]

Primer em imuno-oncologia e resposta imune.[Clin J Oncol Nurs. 2014]
Revise Reações Dermatológicas à Terapia Direcionada: Um Foco nos Inibidores de Receptores do Fator de Crescimento Epidérmico e Cuidados de Enfermagem.[Nurs Clin North Am. 2017]

Revisar hipofisite relacionada ao inibidor do ponto de verificação imunológico e disfunção endócrina: revisão clínica.[Clin Endocrinol (Oxf). 2016]

Revisão Ipilimumab e suas toxicidades: uma abordagem multidisciplinar.[Oncologista. 2013]

Revisar hipofisite relacionada ao inibidor do ponto de verificação imunológico e disfunção endócrina: revisão clínica.[Clin Endocrinol (Oxf). 2016]
Revisão Diagnóstico, monitoramento e manejo de reações adversas medicamentosas relacionadas ao sistema imunológico da terapia com anticorpos anti-PD-1.[Cancer Treat Rev. 2016]

Revisar o gerenciamento de eventos adversos após o tratamento com agentes anti-morte programada-1.[Oncologista. 2016]

Revise Novas tecnologias e biomarcadores emergentes para imunoterapia personalizada contra o câncer.[J Imunother Cancer. 2016]
Segurança, atividade e correlatos imunológicos do anticorpo anti-PD-1 no câncer.[N Engl J Med. 2012]
Associação de ligantes PD-1, PD-1 e outras características do microambiente imune tumoral com resposta à terapia anti-PD-1.[Clin Cancer Res. 2014]

Revise Novas tecnologias e biomarcadores emergentes para imunoterapia personalizada contra o câncer.[J Imunother Cancer. 2016]

Centro de Suporte do Centro de Suporte

Fosfoetanolamina - Suplemento Vitamínico Proibido pela ANVISA Conhecida como "Pílula do Câncer" no Brasil

Sodré Neto
(Texto em construção...)

O_filtro

Concentrações de fosfoetanolamina em diferentes tecidos e órgãos. Em itálico: tecidos tumorais.

Tecido/Órgão	Concentração (μmol/g pu)
humano lobo frontal (feto 5 meses) lobo frontal (feto 8 meses) lobo frontal (adulto 19 anos) córtex frontal (adulto 49,8±4,6 anos) córtex frontal (adulto 70,6±5,0 anos) córtex frontal (adulto Alzheimer) córtex frontal (adulto Huntington) lobo occipital (feto 5 meses) córtex occipital (adulto 49,8±4,6 anos) córtex occipital (adulto 70,6±5,0 anos) córtex occipital (adulto Alzheimer) córtex occipital (adulto Huntington) lobo temporal (feto 8 meses) córtex temporal (adulto 70,6±5,0 anos) córtex temporal (adulto Alzheimer) núcleo accumbens (adulto 49,8±4,6 anos) núcleo accumbens (adulto Huntington) núcleo caudado (feto 5 meses) núcleo caudado (feto 8 meses) núcleo caudado (adulto 19 anos) caudado (adulto 49,8±4,6 anos) caudado (adulto Huntington) hipotálamo (feto 5 meses) hipotálamo (feto 8 meses) hipotálamo (adulto 19 anos) hipocampo (adulto 70,6±5,0 anos) hipocampo (adulto Alzheimer) putâmen (adulto 49,8±4,6 anos) putâmen (adulto Huntington) córtex cerebral astrocitoma astrocitoma anaplástico glioblastoma ependimoma meduloblastoma meningioma neurinoma craniofaringioma cordoma adenoma da pituitária linfoma maligno adenocarcinoma pulmonar mama tumor mamário fígado carcinoma hepatocelular	7,43 6,63 0,71 0,81±0,11 0,97±0,12 0,50±0,12 0,72±0,06 5,24 0,75±0,17 0,90±0,18 0,80±0,19 0,66±0,10 6,90 1,21±0,14 0,43±0,10 1,25±0,19 0,65±0,10 9,29 8,45 1,04 1,02±0,19 0,25±0,03 6,68 3,82 0,38 0,95±0,13 0,57±0,09 1,18±0,15 0,56±0,06 1,06±0,10 1,27±0,11 2,05±0,41 2,38±0,38 1,06 4,62 1,61±0,24 1,87±0,31 0,68±0,12 2,05±0,69 4,41±1,06 4,29±0,17 2,12±0,20 0,16±0,01 2,1±1,1 0,16±0,10 2,47±0,84
rato útero (feto 20-21 dias) útero (neonato 1-3 dias) útero (fêmea adulta grávida) útero (fêmea adulta pós-parto) intestino delgado do músculo liso (adulto) intestino delgado do músculo liso (adulta grávida) músculo esquelético (feto 20-21 dias) músculo esquelético (neonato 1-3 dias) músculo esquelético (adulto) coração (feto 20-21 dias) coração (neonato 1-3 dias) coração (adulto) cérebro (feto 20-21dias) cérebro (neonato 1-3 dias) cérebro (adulto)	2,45±0,30 1,65±0,10 1,68±0,14 2,42±0,12 1,63±0,08 2,01±0,16 ~1 ~1 0,02±0,1 1,2±0,1 1,4±0,1 ~0,3 4,13±0,28 3,87±0,55 ~1
galinha músculo peitoral (embrião 9 dias) músculo peitoral (embrião 14 dias) músculo peitoral (embrião 17 dias) músculo peitoral (recém eclodido)	1,85±0,90 1,33±0,66 0,57±0,33 0,21±0,08

pu - peso úmido de tecido. Fontes: Ackerstaff et al. 2003; Bell & Bhakoo 1998, Ellison et al. 1987, Granata et al. 2000, Gribbestad et al. 1999, Podo 1999.

RESUMO : Com diversas funções conhecidas , a fosfoetanolamina desde 1936 permanece objeto de grande interesse científico no combate ao câncer

INTRODUÇÃO : A fosfoetanolamina sintética (PHOS-s) é uma simples imitação química sintética da molécula natural de fosfoetanolamina produzida em plantas, muitos mamíferos e em nosso corpo , presente no colostro (Bexkorovainy A ., 1977; Pamblanco et al. 1989). Ela é produzida e vendida abertamente por mais de 60 anos na Europa e EUA por centenas de laboratórios e farmácias de manipulação em diversas marcas, com diversas indicações, enquanto que no Brasil foi proibida pela ANVISA, mal falada , depreciada, polêmica, teve sua fabricação por pesquisadores brasileiros nos EUA ( de terrível qualidade segundo testes na UNICAMP da marca Quality) e continua a ser o palco de grandes estudos e discussões.

Diversos estudos buscam entender seu funcionamento mas até hoje apenas hipóteses e deduções com graus variados de evidencias.

Conforme resume o Dr Diogo Lopes Dias :

No organismo, a fosfoetanolamina é utilizada como reagente básico na produção de diversos fosfolipídios importantes para o equilíbrio e manutenção celular.

Entre eles, temos:

3_fosfos

Comportamento no organismo

As moléculas de fosfoetanolamina e os fosfolipídeos produzidos a partir delas apresentam as seguintes possíveis ações no organismo:

Participa de vias de sinalização (indica se a célula está com defeito) para um macrófago;
Composição da membrana celular;
Transporte de ácido graxo para as mitocôndrias;
Participação na síntese de substratos intermediários (participa da quebra dos nutrientes adquiridos na alimentação) do metabolismo;
Participação de etapas da regulação do metabolismo celular, como o metabolismo mitocondrial;
Participa da síntese de acetilcolina (substância que participa da transmissão do impulso nervoso);
Participa da síntese hormonal;
Divisão celular."

Outros estudos apontam :

A acumulação de evidências aponta para o papel do ChoK na proliferação celular, transformação e carcinogênese e apóia o uso desta enzima como um novo alvo para o tratamento de diferentes tipos de tumores [ , , , - ].

Ackerstaff, E. et al. 2003. Um alvo em células cancerígenas? Journal of Cellular Biochemistry 90: 525-33.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/328544/?i=5&from=/3803272/related

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/3803272/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/29437994/?i=5&from=phosphoethanolamine

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/29416059/?i=7&from=phosphoethanolamine

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/29447909/?i=2&from=phosphoethanolamine

"Nossos achados mostraram que a zona subventricular era rica em esfingomielinas e fosfatidilserinas, mas deficiente em fosfatidiletanolaminas. A camada ependimal teve uma abundância de fosfatidilinositóis"
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/29416059/?i=7&from=phosphoethanolamine

O papel dos lipídios na biologia e plasticidade das células estaminais é cada vez mais apreciado

Pébay, A. & Wong, RCB Lipidomics de células-tronco s. Em http://link.springer.com/ https://doi.org/10.1007/978-3-319-49343-5 , (Springer, 2017).

HISTÓRIA: Desde a sua descoberta em 1936 devido sua presença em tumores bovinos que a pesquisa relacionada ao câncer tem estado desafiada para descobrir seu mecanismo metabolômico . O oncologista alemão Hans Nieper (que é hoje instituto alemão) e sua equipe, sempre defenderam sua atuação contra o câncer, na época foi descartada pelo FDA , mas continua a desafiar novos conceitos e utilizações dela no combate ao câncer .

Devido seu custo barato e não exclusividade de fabricação, produto popular, não existe investimento da industria (nem existirá) para assegurar retorno dos caros estudos clínicos com número suficiente de casos para determinar sua eficiência em humanos.

Apesar de altíssimo número de testemunhos durante décadas e em especial nos últimos anos pela internet no Brasil que conta já com muitos importadores e fabricantes, ela continua sendo objeto de muita polêmica.

Vale destacar que muitas pesquisas ficam aguardando uma boa definição teórica, ou seja, funciona mas não sabemos exatamente "como" funciona, ou sabemos pouco a respeito. Os testes em animais e humanos as vezes funcionam sem uma boa base teórica, e esta fica a cargo da imaginação do cientista que baseando-se em algumas evidencias constrói um cenário descritivo e fictício mais próximo ou mais distante da realidade da dificil e misteriosa via metabolômica de determinado produto.

O Filtro econômico da Exclusividade de Fabricação

O problema da viabilidade econômica para garantir por meio de exclusividade de fabricação , o retorno de alto investimento que será feito nos estudos clínicos (custo de fase clínica para câncer gira em torno e 1 bilhão de dólares( https://www.healthaffairs.org/doi/abs/10.1377/hlthaff.25.2.420 ) e isso tem impedido uma infinidade de:

1) Descobertas ligadas a produtos naturais;
2) Otimização, associação e variação de patentes vencidas, produtos conhecidos pela farmácia e suas associações.
3) Produtos fáceis de serem copiados

Portanto tem privilegiado quase apenas fórmulas bastante estranhas a bioquímica da vida (chamadas pelo Dr, Lair Ribeiro, ex vice-presidente da NOVARTS, de "fórmulas ETS - extra-terrestres), pois somente estas podem garantir o retorno do alto investimento. Por esta razão, vamos encontrar milhares ou até milhões de bons produtos e/ou soluções que foram testados apenas nas fases pré-clínicas (testes em laboratório e animais) e na sabedoria milenar empírica dos povos, nas prateleiras de laboratórios e/ou engavetados aguardando a tão sonhada convalidação clínica que nunca ocorrerá sob o atual sistema de coisas.

Também no Brasil e em grande parte no mundo o atraso na legislação de suplementos e vitaminas e produtos fitoterápicos, a PHOS-s e muitas soluções de saúde não são vendidas , recomendadas, e são consideradas como ciência incompleta a margem da possibilidade de ser levada a sério por um médico que aprende apenas o que foi testado nas fases clínicas .

EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Visão Geral do Desenvolvimento de um
Medicamento

EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Visão Geral do Desenvolvimento de um
Medicamento

EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza

EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Animais de Experimentação
Legislação Brasileira
 1934 – Primeira Legislação
 19...

EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Referências
 Rocco, P. R. M. LASSBio-596: da Descoberta aos Ensaios Pré-clínicos...

https://pt.slideshare.net/herbert_farma/fases-pr-clnica-e-clnica-no-desenvolvimento-de-medicamentos

Entre outros empecilhos encontramos um fato intrigante sobre a política da ANVISA (órgão regulador de medicamentos do Brasil) que se justifica para não aprovar medicamentos (apesar que no caso da PHO-s seria apenas um suplemento alimentar vitamínico que imita uma molécula natural) porque entre outras razões, o presidente do orgão, Jarbas Barbosa, declarou algo que demonstra claramente que como presidente do órgão de saúde, não prioriza a saúde da população mas a saúde econômica da "industria farmacêutica nacional" como ele mesmo declarou:

"Se aprovássemos automaticamente as drogas porque foram registradas nos Estados Unidos, teríamos uma enxurrada de produtos americanos e liquidaríamos a indústria nacional.”http://www.oncoguia.org.br/conteudo/pacientes-com-cancer-conseguem-de-graca-remedios-que-nao-existem-no-pais/9685/42/

Apesar de 80% dos medicamentos do Brasil vierem da China segundo declaração do professor de direito tributário Ciro Gomes, que tem estado muito atento para a incapacidade da industria brasileira buscando soluções para o empreendedorismo. Isto demonstra que o Brasil possui atividade industrial muito baixa, além do que a maioria das indústrias que no Brasil operam não são nacionais, mas extrangeiras.

Mitocondriopatias , Câncer e Fosfoetanolamina

A PHOS-s (Fosfoetanolamina sintética) atua na membrana mitocondrial que é a usina de energia da célula. Diversos tipos de câncer e diabete tem relação com defeitos na mitocôndria.

"Recentemente pesquisadores brasileiros descobriram que a "a mitocôndria é o lugar onde a célula produz a energia de que precisa, por meio da respiração celular. Mas acontece que o processo cria certas moléculas oxidantes capazes de danificar proteínas, lipídios e DNA. Para se defender desses efeitos, a própria mitocôndria fabrica enzimas que eliminam esses oxidantes. Uma delas é a peroxirredoxina.
Fernando Gomes, do Instituto de Biociências - IB / USP e pesquisador do CEPID Redoxoma, em seu doutorado, descobriu a localização exata das peroxirredoxinas na mitocôndria.

Envelhecimento e doenças como câncer e diabetes estão relacionados ao mau funcionamento da mitocôndria. Entender como essa organela funciona e, principalmente, como ela se defende de processos de oxidação, abre caminhos para desenvolvimento de novas terapias O artigo foi publicado no Journal of Biological Chemistry: https://goo.gl/6aeH46 "

Analisamos durante 5 anos centenas de publicações científicas , fizemos entrevistas com cientistas a favor e contra ela como substância como uma boa abordagem para combater o câncer . Neste trabalho exporemos o que percebemos ser os principais pontos ligados a fosfoetanolamina.

A fosfoetanolamina (PEA) está presente em células de bactérias, protozoários, plantas, fungos e animais. Seu papel ainda não é completamente conhecido. A PEA serve de substrato para a produção de diversos fosfolipídios de membrana como a fosfatidiletanolamina e a fosfatidilcolina (Figs. 1, 2). Em bactérias parasitas, a molécula é adicionada a outras presentes na membrana ajudando os micro-organismos a escaparem do sistema imunológico do hospedeiro (Packlam et al 2014). Diversos efeitos contraditórios têm sido atribuídos à PEA em células animais: como estimulação (Karagezyan & Ovsepyan 1975) e inibição (Modica-Napolitano & Renshaw 2004) da atividade oxidativa das mitocôndrias; a promoção da divisão celular e/ou sobrevivência e crescimento (Kano-Sueoka et al. 1979; Kano-Sueoka & Errick 1981; Kiss 1999) e indução da apoptose celular, como defendido pelo grupo de Chierice (Ferreira et al. 2011, 2013 http://genereporter.blogspot.com.br/2018/01/qual-o-papel-da-fosfoetanolamina-nos.html

Artigos Científicos de brasileiros sobre a Fosfoetanolamina Sintética:

- Synthetic Phosphoethanolamine Induces Apoptosis Through Caspase-3 Pathway by Decreasing Expression of Bax/Bad Protein and Changes Cell Cycle in Melanoma | Journal of Cancer Science & Terapy | http://bit.ly/28JkBDj

- Synthetic phosphoethanolamine a precursor of membrane phospholipids reduce tumor growth in mice bearing melanoma B16-F10 and in vitro induce apoptosis and arrest in G2/M phase | Biomedicine & Pharmacotherapy Journal | http://bit.ly/28K9XfC

- Synthetic phosphoethanolamine has in vitro and in vivoanti-leukemia effects | British Journal of Cancer |http://go.nature.com/28LkUQ7

- Anti-Angiogenic and Anti-Metastatic Activity of Synthetic Phosphoethanolamine | Plos One Journal |http://bit.ly/28P06pg

- Synthetic phosphoethanolamine induces cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer MCF-7 cells through the mitochondrial pathway | Biomedicine & Pharmacotherapy Journal |http://1.usa.gov/28OZWOW

- Potential antitumor activity of novel DODAC/PHO-S liposomes | International Journal of Nanomedicine |http://1.usa.gov/292x83S

- Anticancer Effects of Synthetic Phosphoethanolamine on Ehrlich Ascites Tumor: An Experimental Study | The International Institute of Anticancer Research | http://bit.ly/28ZlmpS

- The effect of phosphoethanolamine intake on mortality and macrophage activity in mice with solid ehrlich tumors | Brazilian Archives of Biology and Technology | http://goo.gl/Au1PrR

- Metabolomics identifies the intersection of phosphoethanolamine with menaquinone-triggered apoptosis in an in vitro model of leukemia | Molecular BioSystems Journal | http://goo.gl/49AafK

- Avaliação dos efeitos antiproliferativos e de apoptose da formulação lipossomal DODAC associado à fosfoetanolamina sintética em células de carcinoma espinocelular de cavidade oral | Biblioteca Virtual FAPESP | http://goo.gl/77ZSHJ

- Alquil fosfatado sintético precursor dos fosfolipídios de membrana celular com potencial efeito antitumoral e apoptótico em modelos de tumores experimentais | Biblioteca Virtual FAPESP |http://goo.gl/l11Znx

- Estudo da citotoxicidade da formulação lipossomal DODAB com o composto fosfoetanolamina sintética em linhagens de células tumorais de hepatocarcinoma | Biblioteca Virtual FAPESP |http://goo.gl/VgG31Y

- Avaliação antitumoral da formulação lipossomal DODAC com o composto fosfoetanolamina sintética em células tumorais de mama humana | Biblioteca Virtual FAPESP | http://goo.gl/FDNnQu

- Tese de Mestrado do Dr. Renato Meneguelo: efeitos antiproliferativos e apoptóticos da Fosfoetanolamina Sintética no Melanoma B16F10:http://goo.gl/dqSoFs

Artigos cientificos de pesquisadores extrangeiros

Patentes de Vittorino (1951) e Hans Nieper (1965)

Fosfoetanolamina relacionada

https://www.researchgate.net/publication/275407976_Synergistic_Nanomedicine_Passive_Active_and_Ultrasound-Triggered_Drug_Delivery_in_Cancer_Treatment

Problemas nos testes in vitro do MCTI Brasil

Houve uma série de erros e/ou imprecisões nos testes brasileiros. Um dos mais flagrantes foi a comparação in vitro da ação PHOS-s com citotóxicos conhecidos, sendo que a ação da PHOS-s não é uma abordagem citotóxica, mas atua no sistema de reparo, caspases, apoptose, que são indutores para que a propria célula encontre sua solução no reparo ou no suicídio.

Tal foi a aberração científica, que além de compararem compostos de universos diferentes de abordagem, ainda , com cuidado de não gerar resultados "falsos-positivos" (quando a célula cancerosa morre por outro fator que não seja especificamente o produto testado) foi posto "in vitro" 100 vezes menor quantidade que o protocolo recomendava , alegando tal quantidade acidificaria o meio celular e faria com que a célula morresse por este efeito. (como se não pudéssemos alcalinizar e gerar controle sobre este fator) .

Independente disso, tal quantidade exagerada também no protocolo seria bastante questionável ; de forma que não sabemos quantificar o grau de incompetencia se foi mais do protocolo ou mais nos testes do laboratório de Santa Catarina eleito pelo MCTI.

Problemas nos testes do Icesp liderados pelo Dr. Paulo Hoff

O governo do Estado de São Paulo na pessoa do Sr. Alkimin deu permissão para que um pequeno laboratorio chamado PDT PHARMA produzisse a fosfoetanolamina e atendesse pacientes para uso "compassivo" quando todas as alternativas não tiveram bom resultado. Como não se podia vender medicamento ainda não convalidado em testes clinicos , criou-se uma maneira juridica de se vender o medicamento . Em torno de dezenas de milhares de pessoas entraram com pedido de liminar na justiça obrigando o laboratorio a fornecer PHOS-s para as mesmas Enquanto isso , foi liberarada uma verba para que o ICESP iniciasse os testes clínicos em 10 pacientes apenas.

Através de testes de amostras da PHOS-s e outras deduções, percebemos que o pequeno laboratorio não detinha tecnologia para produção em larga escala com qualidade e pureza, pois as PHOS-s estavam nitidamente queimadas e milhares de pessoas morreram ou viram seus quadros clinicos piorarem nesta época com o uso da PHOS-s da PDT. Grupos inteiros de advogadas que acompanhavam as pessoas que receberam o medicamento pelas liminares testemunhavam um chuva de relatos de piora e protestos foram feitos para que a PDT pudesse fabricar algo de melhor qualidade , mas foram estas PHOS-s sem controle de qualidade algum, que os 10 pacientes do ICESP receberam, o resultado não poderia ser pior (apenas 1 pessoa com melanoma teve melhora ).

Enquanto isso pairava uma contradição imensa entre relatos positivos e negativos na internet. Até que alguem teve a idíeia de testar diversos fabricantes e fazer enquetes sobre qual seria a PHOS-s que mais tinha relatos positivos de cura ou de melhora. O resultado foi surpreendente, justamente a fosfoetanolamina mais pura , com laudo de pureza superior ao da USP antiga (antes da produção em larga escala da PDT) , foi a ganhadora das enquetes informais . O laudo tecnico de espectrometria de massas assinado pela maior autoridade mundial em espectrometria do mundo na atualidade , Dr. Marcos Nogueira Eberlin, testificou o grau de pureza da PHOS-s do Ricardo (fabricada pelos irmãos Lutzer ) conforme podemos constatar abaixo:

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Introdução

Destaquei em meu livro linhas de abordagem, com seus aspectos peculiares, que podem curar ou inibir o câncer :

1. O efeito placebo que é reconhecido e demonstrado na literatura científica por poder curar a pessoa. Células T comandam nosso sistema imunológico (Anne) e recebem ordens dos neurônios. (Ver Publicações sobre influência da mente no câncer https://faculty.mdanderson.org/profiles/lorenzo_cohen.html ).

2. Os alimentos e plantas nutracêuticos junto com mudança de estilo de vida ( Mutos artigos científicos, destaco grandes oncologistas desta linha como Ornish, Richad Beliveau, Denis Gringas, etc e tal

3. As medidas convencionais da radioterapia, quimioterapia e cirurgias (sobretudo as menos invasivas
3.1 Radioterapias mais precisas efetuados por equipamentos mais modernos
3.2 Quimioterapias mais modernas que atacam com maior especificidades células alvo
3.3 Cirurgias menos arriscadas ou menos invasivas como laser

4. Imunoterapias e vacinas como este sistema que saiu agora que custa 475 mil dólares onde pega a linfa junto com as células alvo, a educa, sinaliza, depois a multiplica e retorna a linfa da pessoa. https://www.publico.pt/2017/08/30/ciencia/noticia/aprovada-primeira-terapia-genetica-para-tratar-a-leucemia-nos-eua-1783907/amp

5. Fármacos e Associações

Quando lemos na literatura ensaios "direcionados" para atingir somente as celulas tumorigênicas , entre as possibilidades haverá fosfoetanolamina no meio

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28960955

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28849671

isso ocorre devido uma observação desde 1939 na sua descoberta, que existe uma seletividade de fosfoetanolamina em celulas cancerosas, logo, nada mais lógico que usa-la como transportador seletivo.

Mas as funções da fosfo demonstram ser muito mais que um simples "táxi de fármacos". Na revista Nature em 2010, se publicou que ela faz uma faxina na célula , e descreve seu trabalho nos seguintes termos: XXXX

Assim existem várias maneiras de abordar uma célula cancerosa , onde uma linha ataca pela pessoa, e outra interage com seu sistema de reparo e/ou defesa celular .

Ataques_ao_cancer

Transferase

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=phosphoethanolamine+transferase

Documentos disponíveis gratuitamente ligados a fosfoetanolamina:

Devido os pesquisadores da síntese da fosfoetanolamina alemã e mais especificamente da síntese italiana (monoetanolamina+acido fosfórico) aqui no Brasil ganharem fama como " inventores da fosfo" , estes receberam a autorização do governador Alkimim para produzii-la em caráter experimental-científico, e em função de não poder ser vendida, criaram uma maneira legal de vender cobrando advogado+6 reais por cada capsula (depois um juiz fez abaixar o preço para 3 reais por capsula apesar professor Gilberto Chierisse alegar que o custo de produção era apenas10 centavos)

O Gilberto demonstrou que não tinha experiência na fabricação em larga escala do produto, pelo fato dele divulgar teste de IODO , que detectava não a qualidade do produto, mas apenas se ele tinha amido (que reage com o IODO). Este teste foi propagado inclusive no programa do Ratinho pelo Dr. Marcos Vinicius que por acreditarem nele, demonstraram desconhecimento de como se processa em larga escala a manipulação de enchimento de capsulas , pois sem o agente secante (amido) fica impossível a manipulação farmacêutica. (exceto usando técnicas mais sofisticadas, o que não foi o caso da USP/PDT pois a principio elas ficavam úmidas nas primeiras distribuições (demonstrando total desconhecimento a principio dos "donos" da fosfo no Brasil).

Advogados como Danielle Maximovitz Bordinhon protestaram contra o teste e contra pessoas que agiam e ainda agem como devotos que não admitem questionamentos da fosfo da PDT/USP.

Mas no meio disso tudo muito aprendizado e pesquisas foram ocorrendo, bem como importação de Fosfoetanolamina de fora e fabricação paralela , algumas com superior e melhor qualidade de pureza que a do Gilberto estiveram atendendo as demandas , tendo testemunho positivo de milhares de pessoas como revela as enquetes e milhares de testemunhos no youtube

ENQUETES https://www.facebook.com/groups/778027315676416/permalink/1024085101070635/

MAIS INFORMAÇÕES

https://ortomolecular.comunidades.net/minha-tese-sobre-fosfoetanolamina-sodre-neto

Conclusão: A fosfoetanolamina como atua junto a sistema de reparo celular , e este só ocorre quando dormimos nível 6 ou próximo a ele, e ocorre sua atuação em dobro entre 18-22 horas, concluímos que haverá sua atuação caso a pessoa tome poucas horas antes de dormir e durma bem profundamente. Medidas para ter uma boa qualidade de sono (sonoterapias) devem existir , desde fisiológicas como Melatonina , Mevatyl, fazer algum exercício que canse , usar protetores auriculares e tapador de olhos, três travesseiros alinhando a coluna em torno deles, passar por seções de psicoterapia, cultos, onde a pessoa se sinta resolvida e feliz, musicoterapia, sexo, etc. Também equilibrar metabólicos (D3, K2 120mg/dia, Cloreto de Magnésio, iodeto, óleo de côco, ), uso de antioxidantes indutores de apoptpse, (espinheira santa, semente de melão de são caetano, raiz de dente de leão, aveloz, tiiborna, etc) , observação do funcionamento do intestino com uso de carqueja e alloe vera, endocolonterapia , trato da flora intestinal (Floratil, repoflora, yakult 40, Activia da Danone, Kefir, etc - principalmente pacientes que tomaram antiibióticos e quimioterapia) , com uso de fitoterapia indutora de apoptose, poderá gerar no sistema de reparo um alerta tal que garantirá mais a eficiência de um produto, que, isolado destes aspectos, provavelmente , não funcionará.

Ou no resumo do cientsta Dr Nilson Rezende "Oxidantes e Superoxidantes, DCA-Na inclusive injetável, dietas restritivas de carboidratos, alimentação verdadeira, vegetais verdes (comida à base de saladas cruas e proteínas de boa qualidade), nada de comida industrializada, Vitamina D3 (100.000 UI, 2 vezes por semana), Vit.K2 (120mcg, diários), Melatonina 5 mg todos os dias ao deitar, AHT(com Ozônio) semanal, DHEA 100mg diariamente, Lecitinas de girassol ou Soja 3000 mg diários"

Estudo do Dr. Gustavo Vilela:

"Muitos pacientes tem me pedido para eu me pronunciar sobre esta questão.
Após refletir muito, seguem minhas considerações, procurando ser o mais imparcial possível, atendo-me aos fatos. Explico sobre toda a situação e proponho soluções para quem deseja usar a substância.

1) Quando a fosfoetanolamina foi descoberta?

Em 1941, nos EUA pelo cientista Erwin Chargaff, da Universidade de Columbia. Este bioquímico foi, ninguém mais, ninguém menos do que a pessoa que descobriu que no DNA o número de unidades de guanina era igual ao de citosina, e o número de unidades de adenina era equivalente ao de timina. (G=C=A=T). Posteriormente a molécula foi patenteada pelo médico alemão Hans Nieper.

2) Quais outros nomes este produto tem?

São sinônimos: ácido 2-amino-etil-fosfórico de cálcio, fosfato etilamino de cálcio, 2-amino-etanol fosfato, cálcio 2 amino-etil éster do ácido fosfórico, fosfoamina, fosforiletanolamina, fosfoetanolamina.

3) O que esta molécula contém quimicamente?

Trata-se de sal orgânico (fosfato orgânico com função amina) de cálcio. Uma molécula extremamente simples.

4) Na natureza, qual a função desta substância?

A etanolamina é usada no organismo para produção da fosfatidiletanolamina, um fosfolipídeo naturalmente presente nas células. Nosso corpo PRODUZ fosfatidiletanolamina. Ou seja, é uma molécula NECESSÁRIA ao funcionamento das mitocôndrias, das membranas, dos neurônios, na síntese de bainha de mielina, juntamente com outros fosfolipídeos (fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol).

5) O que acontece no corpo apos ingerirmos a fosfoetanolamina?

A etanolamina presente no produto vai ser usada para produção de fosfatidiletanolamina, uma síntese NATURALMENTE existente nas células.

6) Qual foi o papel do Prof Gilberto Chierice da Faculdade de Química de São Carlos?

O Prof Chierice tem o mérito de [ter pedido patente] de um método de síntese BARATO, que pudesse tornar a molécula ACESSÍVEL. Ele conseguiu produzir 1 cápsula do produto por R$ 0,10. Não é dele o mérito de descobrimento ou patente da molécula em si.[Isso é chamado de apenas uma otimização da síntese, e quanto a alegação de aumento de teor de fosfoetanolamina, existem formulas vendidas na alemanha com mesma quantificação da brasileira] O Laboratorio Thonson, 2 maior da américa Latina, emitiu resultado de teste em espectrometria de massas demonstrando que uma síntese feita pelos descendentes de alemães Lutzer, obteve maior pureza que a síntese do Gilberto, conforme laudo abaixo:

7) Há quanto tempo a fosfoetanolamina é usada em seres humanos?

Há cerca de 50 anos. Na Europa e EUA sempre foi e é amplamente usada como suplemento de Cálcio, pois o sal da fosfoetanolamina é feito conjugado ao cálcio (fosfoetanolamina de cálcio). Assim como existe carbonato de cálcio, aspartato de cálcio, citrato de cálcio, orotato de cálcio (diferentes sais de cálcio), a fosfoetanolamina de cálcio é considerada um sal de cálcio. Porém, na Alemanha principalmente, onde ela foi patenteada, percebeu-se que ao utilizá-la (anos 60) os pacientes apresentavam melhora de artrites, Esclerose Múltipla, neuropatias, o que a tornou bastante consagrada para estas finalidades. Até o momento, a ampla venda de fosfoetanolamina de cálcio não touxe danos às pessoas ou preocupações às agencias sanitárias americanas e européias. É até mesmo natural esta benignidade da molécula, pois como já foi visto antes, ela já existe no nosso corpo.

8) No Brasil, a Fosfoetanolamina pode ser vendida em drogarias?

Não. Para isto, nossa legislação exige que o fármaco seja submetido em testes (fases 1, 2 e 3 de estudos clínicos), para que se estabeleça a dose média, toxicidade, eficácia, etc.

9) A fosfoetanolamina passou pelos testes clínicos?

Não. Estudos clínicos precisam ser feitos para que se possa vender o fármaco em prateleiras.

10) Qual o benefício do uso da fosfoetanolamina?

Esta resposta só pode ser dada se forem feitos estudos clínicos. Até o momento, existem estudos in vitro (feitos com células isoladas) e em animais. Os estudos mostraram resultados promissores contra o câncer, mas estes resultados não podem ser extrapolados para seres humanos. Para sabermos se funciona no câncer das pessoas, é preciso testar nos indivíduos doentes. Portanto, não podemos fazer nenhuma alegação terapêutica ainda. Tendo dito isto, há vários relatos isolados de melhora de pacientes. São relatos muitas vezes extremamente animadores, porém para fins de registro de uma droga no mercado, estes relatos não são suficientes. É preciso um estudo sistematizado feito para avaliar precisamente os benefícios.

11) Qual a segurança em se usar a fosfoetanolamina?

Os dados de toxicidade feitos em animais mostraram que é uma molécula extremamente segura. Na Europa e EUA, como dito antes, o uso por décadas nunca mostrou problemas.

10) O paciente tem direito ao uso da substância?

Sim, o paciente tem direito de usar qualquer substância que ele deseje, desde que não seja ilícita no pais em que ele reside. O indivíduo pode ingerir o que desejar, e ninguém tem condições de lhe impedir. O problema é que a substância não existe publicamente, portanto o ACESSO é restrito. Mas direito, no sentido literal da palavra, qualquer cidadão tem. Não se trata de droga ilícita, então se alguém for pego consumindo fosfoetanolamina, não pode ser incriminada ou presa.

11) Como a fosfoetanolamina era fornecida até o momento no Brasil?

O Prof Chierice a distribuía gratuitamente a quem fosse solicitar em seu laboratório em São Carlos (SP). Nunca houve necessidade de liminar para que os interessados a obtivessem. O problema começou quando o Ministério Público (após denúncia) proibiu a dispensação do fármaco, por não ter passado por testes clínicos. Em seguida, os pacientes passaram a utilizar liminares para garantirem a continuidade do acesso ao produto.

12) O paciente tem direito de pedir liminar obrigando a USP a fornecer o produto?

Eu entendo que a pessoa tem o direito ao uso, pois somos teoricamente LIVRES para tomarmos nossas decisões, ainda mais quando estamos doentes. Por outro lado, a Universidade não tem estrutura física e financeira para atender esta demanda. É impossível que a universidade consiga manter uma distribuição sustentável a longo prazo, nem é sua função fazê-la, pois não se trata de laboratório farmacêutico. A USP está sendo obrigada judicialmente a fornecer a fosfoetanolamina, ou seja, encontra-se pressionada a fazer algo que não lhe compete. Do outro lado temos pacientes que desejam usar o produto.

13) Como seria este cenário se estivéssemos num pais mais liberal (como Alemanha, EUA, Suiça)?

Nestes países, quando uma droga é validada por estudos clínicos, ela torna-se medicamento de prescrição (comprada em drogarias). Quando não foi validada por estudos clínicos, o Estado permite a venda, mas não como droga de prescrição, e deixa livre o uso a quem interesse. Quem quer usa, quem não quer, não usa. Isto é claramente visível nos EUA, onde há suplementos diversos nas prateleiras, todos sem validação pelo FDA (e quem compra o faz sabendo disto e assumindo seus riscos). No Brasil, um pais NADA liberal, onde o Estado intervém demasiadamente na vida do cidadão, impedindo que ele exerça suas livres escolhas, obriga-se que TUDO seja validado pela ANVISA para que seja vendido. Ou seja, obriga que tudo passe por estudos clínicos. Portanto, mesmo que alguém queira usar a fosfoetanolamina (mesmo sabendo que não há estudos clínicos), não pode. O Estado não deixa ninguém ingerir a substância alegando que quer “proteger o cidadão”, para que ele “não sofra danos a uma possível substância tóxica”. O Estado alega que os pacientes podem ser vítimas de "golpes" ou charlatanismo. Isto é verdade! Porém a decisão de correr este risco é do interessado: o DOENTE. Ao Estado, caberia, a meu ver, apenas o papel de alertar que a substância não foi validada.

14) Qual o posicionamento do Dr Gustavo sobre esta novela?

Sempre que um paciente me pergunta se deve ou não usar, eu respondo: “não há dados de eficácia, então não sabemos se vai surtir efeito. Por outro lado, é uma substância que não vai fazer mal, tendo em vista sua estrutura química, seu histórico de uso há 50 anos, os estudos em animais e pelo fato de a molécula já fazer parte do corpo (não é estranha ao metabolismo).” Portanto, eu deixo a opção de usar ao PACIENTE. Eu defendo os pensamentos LIBERAIS, que fortalecem as escolhas individuais do cidadão, sem intervenção de terceiros. Ninguém gerencia melhor sua vida do que você mesmo. Então se o indivíduo quer usar a substância, quem sou eu para impedir? Não é este o meu papel. Meu papel é apenas o de informar que não há dados de eficácia. O resto não é comigo. Não sou paternalista. E a maioria dos meus pacientes não me querem como pai, e sim como médico, consultor, ou alguém que lhes dê um NORTE. Não cabe aos médicos (e lamento as manifestações de vários colegas), julgar, criticar ou inibir o uso da fosfoetanolamina. Não somos donos da verdade. Não somos nós os doentes. O interessado é aquele que padece. É muito confortável fazer um julgamento quando estamos saudáveis. Já que a molécula é SEGURA, não cabe a nós impedir.

15) Quais as saídas que encontramos neste momento para aqueles que desejam?

Uma forma de acesso a fosfoetanolamina seria via mercado magistral (farmácias de manipulação), pois neste caso o médico tem a possibilidade de prescrever matérias-primas, e não apenas medicamentos validados. Por exemplo, podemos prescrever resveratrol (composto extraído da uva), curcumina (composto extraído da Curcuma longa), etc. Nenhum destes compostos foi testado em estudos fase 1, 2 e 3, mas podem ser prescritos sob responsabilidade de médico treinado. Portanto, a fosfoetanolamina poderia ser fornecida como matéria-prima e distribuída em farmácias de manipulação. O que não pode é ser vendida em drogarias como produto pronto, pois somente com os tais estudos. Ainda não existe este canal disponível no Brasil.

Outra forma de acesso é comprar no exterior. Como dito antes, a fosfoetanolamina é usada há décadas nos EUA e Europa, e pode ser encontrada em diversos sites de suplementos. Basta procurar o termo calcium-EAP ou calcium-AEP. Geralmente são cápsulas de 500 mg, contendo cálcio e fosfoetanolamina de cálcio."

Lista de Links Disponíveis na Internet

Inibidores do Checkpoint Imunológico

Inibidores do Checkpoint Imunológico: Uma Inovação em Imunoterapia para o Tratamento e Tratamento de Pacientes com Câncer

Abstrato

Introdução

Definição de imunoterapia

O ciclo do câncer de imunidade

Caixa 1

Estratégias imunoterapêuticas

tabela 1

Cuidados de Enfermagem e Gestão de Pacientes Tratados com Inibidores do Ponto de Verificação Imunológica

Efeitos colaterais gastrointestinais

Efeitos colaterais pulmonares

Efeitos colaterais dermatológicos

Efeitos colaterais relacionados ao sistema endócrino

mesa 2

Direções Futuras de Imunoterapia do Câncer

Conclusão

Suporte financeiro e patrocínio

Conflitos de interesse

Agradecimentos

Referências

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