Imunoterapias Precedidas pelo Dever de Casa

"Introdução"

Parte do Sistema imunológico atua atacando mais corpos estranhos (inato) e parte atua mais atacando as nossas próprias células (sistema adaptativo CD8+). As células NK são uma exceção a esta regra, por atuar contra diversas ameaças externas e internas , bem como o fato dos leucócitos do sistema inato e adaptativo participarem simultaneamente de apresentações ou estímulos que podem beneficiar ou não o ataque a corpos estranhos ou as células "muito " defeituosas e replicantes (cancerosas) e/ou infectadas por virus.

A principal via de ataque ocorre pelo sistema adaptativo onde células macrófagos-dendríticas (de dedos longos) fagocitam uma célula cancerosa e segmentam em pequenos pedaços de em torno de 30 nucleotídeos (9 a 11 aminoácidos) suas proteínas para mediante sistema MHC classe 1, apresentar ás células CD8+ que ficam no linfonodo (gânglios linfáticos) que identificam a anormalidade se tornando ativos, se multiplicando e indo ao local da inflamação para conferir o ataque e se multiplicarem ainda mais para poder cumprir a tarefa.

Se tudo ocorrer assim, o câncer está combatido, mas no meio do caminho costuma ter muitas pedras e comorbidades que podem atrapalhar os CD8+, inclusive o fator tempo, porque o sistema de ataque deve durar pouco, e a Cinderela encantada deve voltar pra casa meia noite, depois disso sistemas inibitórios agem para frear o ataque. É por isso que diversas drogas anti fatores inibitórios, tem sido desenvolvidas (exemplo: anti PD-1 da pembrolizumab da MSD e anti PD-L1 da atezolizumab da Roche) .

Mas existem outros inúmeras maneiras de cooperar para que o sistema imunológico aumente o ataque, prolongue e direcione ataques , estas maneiras que manipulam o funcionamento do sistema imune são chamadas de imunoterapia que podemos classificar em:

1) ACT Transferência Adaptativa de Células T

2) Vacinas

3) Terapia Viral Oncolítica

4) Bloqueios de Checkpoint e Anticorpos Monoclonais

5) Interleucinas e estímulos.

6) Terapias Combinadas.

Com alto índice de sucesso em fase clínica I e II, III e IV, diversos tipos de imunoterapia do câncer ligadas a TILs, DCs, NK, Mabs, oncolítico virus, vacinas, usando terapias de ACT e/ou usando inibidores de checkpoint para prolongar o ataque aos tumores[1], tem demonstrado ser vantajosas estratégias de combate a diversos tipos de câncer e renderam prêmio nobel a James P. Allison, chair de imunologia no MD Anderson Cancer Center dos Estados Unidos, e o professor de imunologia Tasuku Honjo, da Universidade de Kyoto, estabelecendo desta forma marcante e gloriosa, a imunoterapia como o quarto pilar nas opções oficiais de tratamento do câncer[2] [3]

Devido ao alto grau de repetição de protocolos de cultivo de DCs, TILs, NK, MABs (células dendríticas, linfócitos infiltrados, Natural Killer, Mabs), em ensaios imunoterapêuticos, observamos a necessidade de se estabelecer protocolos comuns a vários tipos de câncer, com destaque a abordagens preliminares clínicas, para vários ensaios clínicos, denominado projeto immuno2019-2025brasil, esperando desta forma contribuir com a melhora nas estratégias imunoterapeuticas.

O avanço científico verificado na transição do paradigma oncológico caracterizado por quimioterapias, radioterapias, transplantes e cirurgias ( muitas vezes muito arriscadas e com média em torno de 2% de eficiência para sobrevida em 5 anos[4] ) para uso de estratégias com maior grau de especifidade da imunoterapia, requer uma atualização e mão de obra na oncologia hoje, que precisa se atualizar, onde a junção médicos e pesquisadores ligados a imunologia se tornou fundamental. Acreditamos que podemos contribuir para fomentar esta atualização, por meio da divulgação em artigos, resumos em congressos, explanação de metodologias de diversos ensaios clínicos de imunoterapia, sobretudo do tipo adaptativo (incentivado pelo FDA).

O Brasil enfrenta diversas dificuldades para que ocorra de forma fluente o desenvolvimento tecnológico e científico, entre eles , destacamos em relação aos ensaios clínicos. A começar pelo fato da baixa proporção de médicos , O número insuficiente de médicos para a população brasileira (1,85) ocupando 75o lugar [5], estando mal distribuídos [6], o que foi refletido inclusive na queda de mortalidade infantil [7][8] com a implementação do programa mais médicos que importaram milhares de médicos de Cuba [6], os deixa sem tempo de se dedicarem a pesquisa clínica, sendo o médico a figura principal nos princípios de ensaio clínico estabelecidos pelas declaração de Helsinque[9].

O custo da pesquisa clínica já é considerado altíssimo nos países desenvolvidos e capitalizados (U$300 milhões a U$ 1,5 bilhão), no Brasil isso se torna ainda mais inalcançável[10]. A cultura acadêmica pouco experiente para aplicação de conhecimentos científicos em ensaios clínicos, com pesquisadores trabalhando muito longe do médico, com um programa curricular muito mais teórico que sobrecarrega alunos e professores a cumprirem deveres, passando assuntos rapidamente que serão decorados e esquecidos , o que não permite um sistema de atração de projetos inovadores. A dependência da pesquisa de laboratórios estrangeiros que são quase os únicos que bancam as caras fases clínicas; recebendo pouco apoio e insuficiente das agencias de fomento brasileiras como BNDS. Diante deste quadro, os resultados em relação a ensaios clínicos ligados a imunoterapia no Brasil foram numericamente bastante humildes[11] como bem expressa a Dra Cecilia Ferreira da Silva:

"Neste estudo, apenas nove ensaios clínicos com anticorpos monoclonais e bio-medicamentos em oncologia foram identificados entre 2003 e 2012 no Brasil. Os tipos de câncer envolvidos — colorretal, gástrico, linfoma não-Hodgkin, melanoma, pulmão não pequenas células e renal — possuem altas taxas de incidência no país, justificando a realização dessas pesquisas. Apesar disso, o número de ensaios está aquém do necessário, dada a importância dessa classe de antineoplásicos. Destaca-se que não houve qualquer ensaio para câncer de mama ou de próstata, os de maior incidência no sexo feminino e masculino, respectivamente, no Brasil"(...)"Dois ensaios foram precocemente encerrados"[12][13][14]

Os gastos estão concentrados principalmente em quimioterapias que é o que o sistema sabe fazer " O volume de tratamento e os gastos com câncer no Brasil aumentam exponencialmente, mas mesmo assim, estão aquém do atendimento das necessidades. Entre 1999 e 2015, os gastos somente com tratamento (excluindo promoção e prevenção) aumentaram de R$470 milhões para R$3,3 bilhões em valores nominais1[1], ou seja, um crescimento de sete vezes num período de 16 anos. Cerca de dois terços destes gastos assistenciais estão relacionados somente à quimioterapia"[15], que poderiam estar sendo investidos em imunoterapia dados seus resultados mais promissores.

Para haver atualização científica necessário é que se explique passo a passo as metodologias usadas e treine equipes multidisciplinares e oncologistas, no manuseio das mesmas, informando os detalhes destas desafiando alguns avanços relacionados.

Ensaio Clínico do tipo Adaptativo Incentivado pelo FDA

Ensaios adaptativos do tipo bayesiano[16] (considerando as variáveis e incertezas) estão sendo preferidos por diversos motivos onde a flexibilização se apresenta como solução em cada particular do universo de cada paciente. Desta forma a pesquisa pode trabalhar melhor seus dados flexibilizando soluções que não estejam previstas num sistema fixo.

"O desenvolvimento de novas drogas é um processo demorado e caro. Recentemente, houve estagnação no desenvolvimento de novos compostos. Além disso, a taxa de atrito na pesquisa clínica também está aumentando. Temendo mais estagnação, a Food and Drug Administration divulgou a iniciativa do caminho crítico em 2004 e a lista de oportunidades do caminho crítico em 2006, destacando assim a necessidade de avançar projetos de testes inovadores. Uma das inovações sugeridas foi a realização de ensaios clínicos adaptativos, um método que promove a introdução de modificações pré-especificadas no projeto ou procedimentos estatísticos de um estudo em andamento, dependendo dos dados gerados a partir do estudo em questão, tornando o estudo mais flexível. Os ensaios de design adaptativo são propostos para impulsionar a pesquisa clínica, reduzindo o custo e fator tempo. Embora o conceito de ensaios clínicos adaptativos sejam redondos durante os últimos 40 anos, ainda há falta de uniformidade e compreensão sobre o assunto. Esta revisão destaca importantes metodologias projetadas adaptativas, além de cobrir as posições regulatórias sobre esta questão."[17][18][19].

Com o avanço de ensaios clínicos até 2018[20], podemos perceber maior versalidade clínica , uso de alimentos e medicamentos em ensaios adaptativos[21]. e maior respeito pela flexibilização necessária

Abordagens Preliminares: Base Protocolar de qualquer Tratamento Real

1) Desintoxicação 2) Colostro 3) Parasitas 4) Probióticos 5) Nutrição principalmente anti-inflamatoria que pelo menos controle o crescimento do câncer 6) Psicoterapia 7) Fisioterapias. As abordagens preliminares, que podem ser feitas em postos de saúde como normas gerais antes do encaminhamento do paciente oncológico, para que o mesmo tenha maior chances de sucesso e sobrevida como por exemplo, sistemas de limpeza e detox para eliminar possíveis causas mais fáceis de serem eliminadas . Eliminação de helmintos que desviam e inibem ataques TH1 ao câncer dando prioridade ao ataque TH2 e recrutamento de eosinófilos, reposição de microbiota, equilíbrio nutricional antioxidante, fitoterapias, atendimento psicológico, fisioterapias diversas e uso de colostro de vaca da região onde mora, ou da região do parceiro(a) para que se elimine dificuldades ligadas ao funcionamento normal do sistema imunológico, sobretudo quando o paciente for mais alérgico, como aqueles que nasceram do parto cesariana que carregam pelo resto das suas vidas mais alergias que as demais pessoas[22][23][24][25] .

Estas preliminares básicas são necessárias sobretudo para que não estejam ocorrendo desvios de estímulos de interleucinas para ataque a outros patógenos ao invés do câncer (TH2 vs TH1 na presença de helmintos por exemplo), e poderiam ser feitos de forma preliminar antes do encaminhamento do paciente a um centro de tratamento especializado; pois tal preparo e tentativas mais simples e fáceis, economizariam tempo, atendimento, recursos, e aumentariam a eficiência dos tratamentos posteriores, salvo inclusive a hipótese de que antes mesmo de tal necessidade , tenhamos a possível noticia de remissão ou que o paciente já esteja livre do tumor na fase preliminar .

Depois de se fazer o que chamamos de "dever de casa" , partir pra a imunoterapia propriamente dita. Cultivar células dendriticas (DCs) monócitos estimulados ou do sangue periférico[26][27] e TILs (Tumor-infiltrating lymphocytes)[28][29] , o incentivo de NK[30] . Iniciamos uma breve exposição a respeito do cultivo de CDs e TILS, uso de fatores de transferência (FT)[31] [32] como o valioso colostro de vaca da região onde o paciente habita ou adquiriu a doença para que as variações virais conforme regiões[33][34] e epigenéticas não permitam perder a especificidade da defesa imunológica , a multiplicação de anticorpos, e complementos extra-celulares que se comunicam entre células (Gap Junctional) [35][36] [37]e sua relação na Imunoterapia Oncológica, como valiosas ferramentas tanto preliminares quanto necessárias durante os tratamentos.

Este projeto prevê diversos iniciações de ensaios em imunoterapia desde que se faça as preliminares que chamamos de "dever de casa" , buscando com isso :

1) Eliminar possibilidade de abordagens necessárias prévias do sistema imunológico inato e preparar o paciente para o tratamento sob foco do sistema adaptativo imunológico , uma vez que percebemos comorbidades atuando em conjunto com a maioria dos casos de câncer, como por exemplo , a hipótese de que o desvio TH1 para TH2 tenha ocorrido na administração de vermífugo que resultou em cura do câncer em vários casos relatados após o caso popular de Joe Tippens[38]

2) Melhorar a quantidade e qualidade de TILs da segunda biópsia para garantir que a segunda etapa (ACT) tenha mais chances de sucesso na expansão clonal ;

3) Observar resultados sobretudo observando inibidores PD-L1/PD1, CTLA4/B7 e outros , ajudando a decidir por abordagens usando Mabs mais adequados

4) Complementar tratamento optando por fatores mais ligados a indução de apoptose e/ou mecanismos de reparo celular por meio de escolha clinica adequada dentro de diversas opções de abordagens

5) interagir , contribuir ou tentar direcionar ações que o sistema imunológico esteja executando nos pacientes.

6) Dar maior sobrevida e qualidade de vida ao paciente.

"Quadro Geral e Sequências de Tratamento"

Sequência de Passos dos Tratamentos

"Introdução"

Parte do Sistema imunológico atua atacando mais corpos estranhos (inato) e parte atua mais atacando as nossas próprias células (sistema adaptativo CD8+). As células NK são uma exceção a esta regra, por atuar contra diversas ameaças externas e internas , bem como o fato dos leucócitos do sistema inato e adaptativo participarem simultaneamente de apresentações ou estímulos que podem beneficiar ou não o ataque a corpos estranhos ou as células "muito " defeituosas e replicantes (cancerosas) e/ou infectadas por virus.

A principal via de ataque ocorre pelo sistema adaptativo onde células dendríticas (de dedos longos) fagocitam uma célula cancerosa e segmentam em pequenos pedaços de em torno de 30 nucleotídeos (9 a 11 aminoácidos) suas proteínas para mediante sistema MHC classe 1, apresentar ás células CD8+ que ficam no linfonodo (gânglios linfáticos) que identificam a anormalidade se tornando ativos, se multiplicando e indo ao local da inflamação para conferir o ataque e se multiplicarem ainda mais para poder cumpri a tarefa.

Se tudo ocorrer assim, o câncer está combatido, mas no meio do caminho costuma ter muitas pedras e comorbidades que podem atrapalhar os CD8+, inclusive o fator tempo, porque o sistema de ataque deve durar pouco, e a Cinderela encantada deve voltar pra casa meia noite, depois disso sistemas inibitórios agem para frear o ataque. É por isso que diversas drogas anti fatores inibitórios tem sido desenvolvidas (exemplo: anti PD-1 da pembrolizumab da MSD e anti PD-L1 da atezolizumab da Roche) .

Mas existem outros inúmeras maneiras de cooperar para que o sistema imunológico aumente o ataque, prolongue e direcione ataques , estas maneiras que manipulam o funcionamento do sistema imune são chamadas de imunoterapia que podemos classificar em:

1) ACT Transferência Adaptativa de Células T

2) Vacinas

3) Terapia Viral Oncolítica

4) Bloqueios de Checkpoint e Anticorpos Monoclonais

5) Interleucinas e estímulos.

6) Terapias Combinadas.

Superando Algumas Dificuldades

Algumas dificuldades ligadas a efeitos colaterais, durabilidade, riscos no cultivo de linfócitos, qualidade e quantidade de TILs (linfócitos infiltrados no tumor) tem sido expostos na literatura, diminuindo assim a eficiência desta presente linha de abordagem. Nos ensaios clínicos adaptativos se usa a técnica ACT de separar TILs para depois multiplicá-los em cultura usando interleucinas IL- 2, IL-17, IL-22, ou usando terapia gênica para aumentar sua quantidade [39]. O cultivo de CD8+ pode ser feito por meio de kits de diversos fornecedores, em sala limpa , com interleucinas e sangue periférico radiado, com o fim de recolocá-los em maior número por infusão no paciente. Esperamos sobrepor algumas dificuldades quanto a qualidade e quantidade de TILs matrizes, efeitos colaterais e durabilidade, testando algumas estratégias epigenéticas nutracêuticas, pró-bióticas, psico-terapêuticas, fisioterápicas e de engenharia genética para 1) aumentar as chances de resposta imunológica 2) Uso de prolongamento de ataque sem danificar tecidos em função do preparo do organismo da pessoa para suportar a abordagem pró-inflamatória 3) Controlar a proliferação de células cancerosas por meio de moduladores da inflamação e antioxidantes enquanto o paciente aguarda ACT ou decisão baseada em exames NGS. 4) Diminuir efeitos colaterais por meio de estratégias que aumentem a especificidade de ataque 5) Educar o paciente no seu estilo de vida em relação as abordagens preliminares promovendo durabilidade do tratamento, maior sobrevida, menos stress, e até economia de gastos gerais nas idas e vindas ao hospital.

No ciclo de fases , para não depender apenas da multiplicação de "Tils", retirar linfócitos T por aférese terapêutica (leucaférese) ou "bead magnetic" para desafiá-los junto a biópsia. Verificar pacientes com grande expressão PD1[40], CTLA-4 ou CD152 [41], e muitos outros inibidores de "checkpoint" PD1/PD-L1,2,3,4 (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab , durvalumab , avelumab...) cada um tendo melhores indicações conforme tipo de câncer , junto a biópsia, para recolocar o exército testado por infusão e/ou aplicando diretamente sobre o tumor quando possível

A maior preocupação com inibidores de checkpoints por exemplo é que a maioria dos pacientes não responde à imunoterapia com PD-1, e alguns pacientes apresentam eventos adversos[42]..[43] Podemos ver que a expressão ligante inibitória de ataque, como PD1-PD-L1 e CTLA-4-B7 são sistemas adaptativos que protegem o organismo de muito tempo em estado inflamatório, bem como mecanismos expressos em tolerâncias onde as células de ataques são inibidas. Este sistema acaba por beneficiar tumores . Neste trabalho alem de introduzirmos o conceito de melhora de biópsia e de qualidade de vida dos pacientes envolvidos, também acrescentamos a estratégia seletiva que otimiza o ataque as células cancerígenas para que as mesmas não tenham tempo de se protegerem com o mecanismo inibidor que está atrelado ao tempo de ataque em geral marcado de 21 em 21 dias[44]. Desenvolvemos associação de síntese de entrega seletiva (em relação a priorizar células cancerosas) .

Abordagem Detox

Uma série de doenças e câncer estão diretamente relacionados aos metais pesados e intoxicações como cadmio[45] mercúrio . "Houve 28 estudos de câncer de fígado mostrando associações positivas para exposições à aflatoxina, poluição do ar, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, amianto, ocupação de chaminés e tintas"[46]. Cassileth, médica do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, publicou o livro The Complete Guide to Complementary Therapies in Cancer Care A limpeza do intestino usando colonterapia[47][48],[49] limpeza do fígado usando protocolos diversos como da Dra Hulda Clarck, o uso de detox do fígado como curcumina[50][51] de "moduladores epigenéticos selecionados, que ocorrem naturalmente, a saber: butirato, curcumina, (-) - epigalocatequina-3-galato, resveratrol, romidepsina e tricostatina A"[52], picão (costus spicatus) , alcachofra, salsinha (Petroselinum crispum) , ozonioterapias, saunas com choques térmicos , etc..representam uma abordagem básica que pode retirar fatores causais do câncer ou que estejam de alguma forma relacionada a ele. " A vida começa com um intestino saudável" [53]

Abordagem Nutracêutica e Fitoterápica

Segundo pesquisa (Anand, P, 2008)[54] "Apenas 5-10% de todos os casos de câncer podem ser atribuídos a defeitos genéticos, enquanto os restantes 90-95% têm suas raízes no meio ambiente e estilo de vida". Revisões reiteram que a origem dos câncer estaria mais ligada ao metabolismo e que apenas restrições calóricas (dietas cetogênicas e jejuns calóricos assistidos como os russos fazem) associadas a drogas anti-glicose e glutamina poderiam ser excelentes estratégias[55] . Os aspectos de estilo de vida e uso de alimentos representam fator importante na prevenção e tratamento de muitos tipos de câncer (Reboredo-Rodríguez, 2018)[56] . Torna-se portanto a negligência com os fatores complementares durante o tratamento , algo que pode representar a baixa eficiência dos mesmos.

Diversas pesquisas apontam estreita ligação entre atividade imunológica e alimentos, probióticos, psicoterapias e fisioterapias. [57][58] [59][60] [61][62][63], portanto, com objetivo de termos melhor qualidade e quantidade de linfócitos, alguns trabalhos demonstram a estreita relação entre atividade e quantidade de células brancas atuantes com medidas estimuladoras diversas. Portanto percebemos que fazer antes e durante uma boa suplementação ortomolecular nutracêutica, usar alimentos moduladores de resposta inflamatória para controle do crescimento tumoral[64] e dietas anticâncer[65] ( Beliveau, Gingras, et e tal, 2003-2018)[66][67][68][69][70] ou dietas cetogênicas com restrição calórica, usar método do Dr Ornish[71][72][73][74] com exercícios (caso haja tal possibilidade), métodos de sonoterapia[75]com uso de tampões auriculares [76], psicoterapia, reposição da biota comensal intestinal, oral, estímulos imunitários diversos como choque térmico (que pode ser localizado), e estímulos multidisciplinares e fisioterapias, fazer aférese terapêutica separando linfócitos antes e depois , retirar a biópsia antes e depois para verificar abordagens de melhora das amostra de TILs infiltrados. Assim como percebemos na literatura melhores chances de cura em algum percentual usando estas estratégias, neste contexto calculamos que nossos TILs para ACT estarão mais ativos para cumprir sua tarefa, ao mesmo tempo que tais iniciativas poderão contribuir para maior sobrevida e qualidade de vida de nossos pacientes dos ensaios sob estas diretivas, assim como ocorre na medicina chinesa[77].

O Dr, Thomas N Seyfrield recentemente chega a provocar já no título do artigo "Questão Provocativa: A Terapia Metabólica Cetogênica Deve Ser o Padrão de Atendimento ao Glioblastoma?" onde defende terapia nutricional como bem mais eficiente que a usual usada no trato do tumor cerebral[78]. Na mesma linha um pesquisador independente no Brasil chamado Fábio Henrique Amaral de Almeida desenvolveu uma série de estudos denominado "engenharia biomolecular da célula" , neste estudo ele identifica a falha da enzima aconitase como ponto crucial na gênese do câncer devido esta criar a necessidade da via alternativa para o citrato formado na primeira fase do ciclo de Krebs, agora inativado pela falta da enzima aconitase, o que geraria alimento para a via das pentoses que alimentaria a base principal que dispara a duplicação celular. As abordagens metabólicas nutricionais que trabalhem estes inícios etiológicos de vias alternativas anormalizando o funcionamento da célula, traria possibilidade de já na fase preliminar resolver o problema?

Uma gigantesca disputa ocorre no meio cientifico e médico onde pesquisas sem viabilidade econômica (aquelas que não rendem patentes com isolamento de exclusividade) participarem de caras fases clínicas patrocinadas , são comumente chamadas de medicina alternativa que é extremamente marginalizada no processo de ordenamento, homologação e pagamento pelo uso das mesmas, mesmo que princípios e o critério clínico e científico apontaras mesmas como medidas menos arriscadas e mais promissoras.

"Após o surgimento da moderna terapia antineoplásica, a comunidade médica é dividida em dois campos opostos, um deles afirmando absoluta necessidade de usar compostos químicos isolados ou sintetizados para tratamento eficiente do paciente e outro que defende terapias alternativas do câncer, em particular aquelas baseadas em fontes naturais, incluindo extratos de plantas. Parece, na realidade, que os dois campos são conciliáveis: enquanto fontes naturais, extratos de plantas ou sucos exercem um papel curativo e protetor, as drogas representam a última possibilidade de inibir ou reverter o desenvolvimento do tumor" [79]

Os suplementos possuem uma gama infinita de estímulos, verificar qual estímulo adequado a qual necessidade genética e proteômica , é o desafio para se sistematizar qual suplemento será mais útil em determinada abordagem.

A IL-22 por exemplo regenera o Timo[80], e quando ela está mal codificada tem associação com câncer gástrico[81] (provavelmente devido o timo não amadurecer e/ou eliminar os linfócitos, e consequentemente deixá-los inaptos tanto para este tumor como para muitos outros?), Neste caso se a pessoa suplementasse com IL-22[82] , ela poderia resolver seu problema (caso no teste de NGS desse defeito nos genes codificadores de IL-22 estivessem defeituosos?) Isso teria aplicação principalmente para leucemias em geral?

Um ponto importante neste contexto é diminuir efeitos de doenças auto-imunes por meio de inibição de PD1/TCLA-4 e portanto diversas medidas devem procurar conter tais efeitos[83]. Alimentos e plantas medicinais são apontados em milhares de pesquisas como contendo princípios ativos potentes no combate ao câncer[84] ácido linoleico (Kesley, 2007)[85](Dmitri, 2015) [86].

Existem inúmeros alimentos e suplementos [87] que modulam a resposta inflamatória e aumentam a atividade imunológica como a suplementação de PO que pode tornar a célula cancerosa mais visível[88]. Estes aspectos são importantes tanto para não permitir a proliferação do câncer como também para assegurar melhor eficiência do SI. Quais sinalizações de apoptose ou de crescimento podem ser moduladas ou reprimidas por nutracêuticos? Que suplementos podem ter expectativa de corrigir metabolismos das células cancerígenas ? Qual papel os antioxidantes reconhecidos pelo CFM em suas resoluções últimas tem melhor atuação em células cancerosas ? Por percebermos certa expectativa positiva para determinados metabólicos, mas não a ponto de tornarem pilares de opção homologada de tratamento, categorizamos as mesmas aqui como medidas que auxiliam a qualidade e quantidade de TILs das biópsias, e melhoramento da qualidade de vida dos pacientes garantindo sua sobrevida e resposta aos tratamentos eleitos como mais efetivos.

Além disto, o artigo 7º da resolução do Conselho Federal de Medicina , determina quanto aos tratamentos propostos pela prática Ortomolecular que haja :

"I) correção nutricional e de hábitos de vida; II) reposição medicamentosa das deficiências de nutrientes, de acordo com o art. 2º; III) emprego terapêutico de vitaminas, sais minerais, ácidos graxos ou aminoácidos com finalidades de modular o "estresse oxidativo"; IV) remoção de minerais quando em excesso (ex.: ferro, cádmio) ou minerais tóxicos (ex.: chumbo, mercúrio, alumínio)[89]".

Depois da aplicação , estamos pesquisando protocolos antitrombóticos e diuréticos, para não entupir os rins e fígado de gordura gerada pelo acúmulo de células cancerosas mortas

Sintéticos recomendados por Softwares

Os sintéticos devem ser submetidos de preferência a análise dos softwares de interações medicamentosas (Lexi-Interact, Micromedex Drug, Interactions, iFacts, Medscape, Epocrates), verificando a resposta para cada conjunto de elementos.

Anticoagulantes

Um dos protocolos em tratamentos do câncer são os anti-trombóticos e diuréticos que ajudam a evitar entupimento de fígado e rins pela presença de muita proteísna e gordura gerada pela morte celular . Em se tratando de atuação de linfócitos que atuam em conjunto com os macrófagos, o efeito é menos devastador que a necrose de ataque causada por quimioterapias e radioterapias, contudo, mesmo assim, apesar de doses menores é sempre prudente contar com maior numero de células mortas no sangue. Para tanto a lista de medicamentos são:

Diuréticos Naturais

Os naturais podemos listar alguns como uso de picão , costus spicatus (cana de macaco), e fitoterápicos em geral como folha seca de abacate, quebra-pedra, alcachofra, chapéu de couro e outros. O limão com casca pode ser congelado para quebrar paredes celulares e facilitar sua absorção. Depois deve ser raspado para uso. As catequinas do chá verde inibem a fosforilação do receptor do fator de crescimento endotelial vascular[90]. Catequinas do chá verde como novos compostos antitumorais e antiangiogênicos[91][92][93][94].

Abordagem Probiótica

A relação da biota com atividade dos linfócitos [95](Erickson, 2000) [96]nos abre caminho para entender a causa e a solução de muitos tipos câncer e doenças. Existe relação de sistema imunológico com nossa biota e também relação da biota com surgimento de diversos tipos de câncer. Por meio destas duas observações percebemos que repor cepas comensais nos pacientes estaremos eliminando causas para o retorno do câncer e dos fatores de comorbidade na manutenção e origem do mesmo.

A higienização e saneamento básico podem tanto erradicar doenças como promover outras ligadas a cepas resistentes e falta de competição de microorganismos numa espécie análoga de praga microbiológica que se desenvolve mais na falta de competidores. A relação etiológica com diversos tipos de tumor é amplamente documentada em relação sobretudo a biota intestinal , mas podemos perceber sua relação também com a biota oral, esôfago, intestinal e do estômago [97][98]

"nesta intrincada cadeia de fatores locais, devem ser consideradas, além da ação do fumo e da bebida, as alterações da mucosa como também o papel dos fungos, dada a sua importância, decorrente do seu alto poder de nitrosação na possível transformação maligna, ainda não totalmente elucidada. Assim, a ação fúngica, deve ser melhor avaliada quanto ao seu papel, mesmo que coadjuvante na etiologia das neoplasias bucais".

Revisões bibliográficas discutem "o impacto da microbiota na iniciação, desenvolvimento e progressão do câncer em diferentes tipos de células humanas" [99][100]. Nossa cultura tanto no mundo acadêmico que se estende ao mundo popular , demonstra estar deficiente ao preocupar-se unicamente em limpar, ter higiene , usar bactericidas e antibióticos, sem se preocupar em repor cepas de bactérias comensais de alto poder de competir com isoladas cepas nocivas a saúde humana que acabam resistindo mais a estes expedientes passando a possuir todo território sem competidores causando ainda mais doenças[101][102].

"Em contraste com a evidência de que a higiene protege a saúde e previne a morte por doenças infecciosas, a hipótese da higiene sugere que o saneamento e a limpeza na sociedade moderna também são fatores de risco para o desenvolvimento de doenças imunomediadas. A hipótese da higiene foi inicialmente formulada para explicar o aumento acentuado na prevalência de alergias nas sociedades ocidentais. Estudos confirmam uma maior prevalência de asma e alergia em áreas urbanas e em países desenvolvidos quando comparados com áreas rurais e em países em desenvolvimento. Existe uma associação inversa entre o tamanho da família e doença(14). Assim, entra em debate se a infecção precipita ou previne a desregulação imunológica, motivando, entre outros, nosso conhecimento sobre a composição microbiana do ecossistema intestinal e que está expandindo-se rapidamente com a introdução de técnicas moleculares. Diferenças na composição da microbiota intestinal e sua relação entre saúde e atopia ou doença inflamatória do intestino tem sido repetidamente relatadas.Dados recentes sobre a doença inflamatória intestinal sugerem diversidade reduzida e instabilidade temporal do microecossistema intestinal(15)" [103].

Abordagem Fisioterapêutica - Inibindo crescimento do Câncer e aumentando atividade Imunológica

Quais ações fisioterápicas são mais indicadas para contribuir com a melhora da biópsia e complemento de tratamento do câncer ? Qual questionário determinará as melhores ações para cada tipos de quadro clínico?

Definir quais ajudas fisioterapêuticas pode ser de grande valia para diversos aspectos no tratamento. Muitas vezes alguns aspectos do paciente precisam de uma intervenção que fará a grande diferença para boa resposta de outros tratamentos, sobretudo quando se trata de aumento de atividade imunológica.

"Quando as células são expostas a insultos fisiológicos e ambientais, como hipertermia, isquemia, anoxia, toxinas ou luz ultravioleta (UV), partículas virais, cirúrgicas / emocionais / mecânicas ou outros tipos de estresse, uma resposta natural de defesa é aumentar drasticamente a síntese. de um pequeno grupo de proteínas que são comumente conhecidas como proteínas de “choque térmico” (HSPs). A expressão elevada destas proteínas de stress permite que as células resistam a condições de outra forma letais. HSPs são evolutivamente conservados e ubiquamente expressos em todos os organismos e em diferentes compartimentos subcelulares . As HSPs desempenham múltiplos papéis em células eucarióticas, mas sua função primária é servir como acompanhantes moleculares . Sua função de acompanhamento é mediada facilitando o dobramento de proteínas e mantendo as estruturas e funções inatas de suas proteínas clientes quando as células são submetidas a desafios homeostáticos . Além disso, as HSPs estão envolvidas em vários processos celulares importantes, tais como montagem de proteínas, secreção, transporte, translocação e degradação protéica e regulação de fatores de transcrição, especialmente o redobramento das proteínas desdobradas [104]

Ozonioterapia

A autohemo-ozonioterapia diminui níveis séricos de citocinas inflamatórias[105][106] o que inibe o crescimento do câncer, e está associada a algumas quimioterapias[107]. " o crescimento do tumor é suprimido após o tratamento com água ozonizada à medida que a quantidade de CDDP( Cisplatina) que chega ao tumor aumenta quando a perfusão sanguínea intra tumoral é aumentada devido à água ozonizada . Assim, a administração de ozonatos a água pode ser uma nova abordagem terapêutica para resolver as preocupações atuais em relação ao tratamento antitumoral[108]."

Abordagem Psicoterápica Neurotransmissora

O caso da terapia ACT bem sucedida de Judy Perkins [109] [110] nos chamou a atenção pelo aumento de qualidade de vida no período que ela decidiu despedir-se da vida, passeando e fazendo "tudo que tinha vontade" . Calculamos que este período onde as fotos indicam passeios, sorrisos , muito prazer e desprendimento com preocupações que não importavam mais, tenham gerado efeito positivo em seu metabolismo, sistema imunológico e na qualidade e quantidade de TILs e que isso contribuiu para seu tratamento dar certo.

Na prática sabemos superficialmente sobre efeitos psicossomáticos assim como tentamos compreender alguns princípios de como os componentes da célula se comunicam tão rapidamente por meio de nossas limitações discutidas em modelos 3D, químicos e elétricos. Mas este mistério ainda paira sob os mais básicos questionamentos e muito mais ainda quando tentamos mapear as conversas entre neurônios e células T. De qualquer forma ele ocorre e precisamos atender aquilo que percebemos mesmo de maneira pobre. Observar aspectos psicológicos[111][112][113][114] , sociais, neurológicos[115][116], e até metafísicos chamados de "espirituais" na pessoa, torna-se fundamental pois nossos linfócitos T obedecem aos neurônios (Candace Pert)[117], então todo o tratamento vai depender de aspectos familiares, pensamentos, positivismo, alegria, presente, flores, reconciliações, nutrições, suplementações e até o que chamamos de "espiritualidade" terá seu papel no incentivo dos linfócitos. Se observou que ocorre pouca atividade deles em pessoas deprimidas . Mesmo assim, este protocolo parece suplantar um pouco este aspecto, pelo fato de podermos acompanhar os ativados se multiplicando, e dependendo do sucesso de abordagens psicoterapêuticas, como repetia Freud, se ocorrerá a cura.

É recomendado[118] dar atenção a métodos poderão ser utilizados para traumas emocionais, aspectos familiares[119], aspectos neurológicos, aspectos psiquiátricos, psicológicos, espirituais, relacionados com o sagrado, culpa, aspectos mais metafísicos, efeito psicossomático, efeito placebo, diálogo entre neurônio e células T, tanatologia,

Como as células T possuem memoria e conversam, dizemos que as mesmas possuem algum tipo de cérebro que busca controlar as vontades do ser vivo, em relação ao prazer, homeostase e equilíbrio. Os aspectos neurotransmissores estudados desde a Dra Candice Pert ao acompanhar conversas por meio de moléculas informacionais dos neurônios aos linfócitos T, comandatários da resposta imune, que maior peso tem sido avaliado para com a influencia dos aspectos psicológicos e neurológicos como fundamentais no tratamento , recuperação e manutenção de tratamentos[120][121][122][123]

ETAPA 1 - NK, DCs,Til e ACT (adoptive T cell therapy)

Retiraram células NK de ratinhos e verificaram o aumento de tumores[124], o mesmo ocorre logo após cirurgias as quais enfraquecem e deprimem a atuação das NKs[125].ambiente propicio ao crescimento e desenvolvimento tumoral[126]. Este é apenas um exemplo do que pode ocorrer caso não se verifique todas o máximo de variáveis inclusas em um tratamento. No presente artigo pretendemos "cercar" diversas destas possibilidades através de abordagens preliminares e posteriores ao tratamento que julgamos necessárias para aumentar a sobrevida, a eficiência do tratamento(s) eleito(s) principal(s) e a diminuição de recidivas.

Após retirada de biópsias humanas usar ACT para todos os TILs de todos os pacientes contendo os mesmos; os que apresentarem TILs na primeira biópsia do diagnóstico ou na segunda biópsia comparativa após sistema de melhoramento deverão pertencer a dois processos de cultivos . Conforme critério clínico ir mapeando possibilidades de usar retirada de biópsia antes e depois para comparar eficiência de estímulos epigenéticos. Diversos estímulos deverão ocorrer 3 dias antes da retirada como alternância de temperatura usando gelo no local com a finalidade de aumentar TILS , autohemoozonioterapia e fitoterapia.

Como ensaio adaptativo ir verificando o cultivo, ao mesmo tempo aplicar PBLs retirando sangue periférico e treinar ex vivo linfócitos para depois multiplicá-los e/ou ir alternando treinamento /infusão.

Os pacientes que apresentarem problemas ou falta de TILs , fazer testes de biomarcadores (MSD ofereceu de graça[127]) e havendo expressão PD1, TCLA-4, comparar e acompanhar a possibilidade de TILs em multiplicação e decidir ou não aplicar inibidores de checkpoints de diversos fabricantes como Pembrolizumab da MSD, no treinamento ou diretamente caso haja histórico positivo para determinado caso . Caso não se aplique com carreadores seletivos, verificar a possibilidade mecânicas de aplicar "Mab" para em seguida retirar TILs agora infiltrados para cultivo ; em seguida fazer parcial ou total leucaférese , para que selecionar apenas os maturados para o câncer específico e retornar ao sangue, evitando assim doenças auto-imunes e efeitos colaterais.

Aplicar seletivamente outros tipos de inibidores conforme estudos de resultados em pequenos grupos randomizados.

Modificar algumas Células dendríticas com plasmídeo para reconhecerem e apresentarem epítopos mutados das células cancerosas às células T.

Havendo resultados negativos o ensaio permite conjugações de quimioterapia de baixa invasibilidade do tipo Caelyx , capecitabina (Xeloda), Glivec, fazer associações e/ou usar ou não cirurgias, quimioterapias e radioterapias novas conforme análise clínica de casos .

Separando linfócitos infiltrados das biópsias (TILs), em seguida multiplicar TILs e treinar os linfócitos ainda não especificados a atacar o câncer. Multiplicá-los usando cultura de linfócitos (Kit) ou soro de boi saudável e testado + interleucinas + sangue periférico radiado (que é o método padrão na cultura de linfócitos). Na cultura sob controle de patógenos, testar no lugar de "sala limpa" sistema probiótico com competidores e usar antibióticos para fungos e bactérias que podem ser naturais como extrato de urtiga, barbatimão, etc) , dependendo da sensibilidade das cepas candidatas e verificadas nos substratos e variantes de manuseio.

Uma opção a sala "limpa" poderia ser calculada usando sistema de hospedagem da cultura de células linfócitos revestida com própolis para se tornar asséptico sem perder a temperatura ideal que deve ser 37°C. Tentaremos multiplicar imitando sistema das abelhas. Ir fazendo acompanhamento para verificar se os linfócitos estão se multiplicando e atacando pequenas biópsias in vitro. Durante o processo usar estímulos "checkpoints" percebendo aos poucos seus efeitos in vivo.

"O tratamento de pacientes com melanoma metastático com linfócitos autólogos de infiltração tumoral (TIL) mostra respostas clínicas robustas e reprodutíveis em ensaios clínicos executado em vários centros especializados em todo o mundo[128][129][130][131]"

Assim que vemos o sucesso das imunoterapias ACT já em fase clínica I e II até 2018: "A terapia celular adotiva ( ACT ) utilizando células T derivadas de linfócitos infiltrantes de tumor ( TIL ) ou células T geneticamente modificadas para expressar receptores de reconhecimento de tumores emergiu como uma terapia potente e potencialmente curativa para vários tipos de câncer. Muitas terapias baseadas em ACT entraram recentemente no teste clínico de fase tardia, com várias terapias com células T já alcançando aprovação regulatória para o tratamento de pacientes com malignidades de células B. Nesta revisão, resumimos brevemente os princípios de células T transferidas adotivamente para o tratamento do câncer"[132]. Veja reportagem do Domingo Espetacular sobre o caso de Juddy Perkins[133] . Revisão bibliográfica de 2014: Explorando o potencial curativo da terapia adotiva de células T para o câncer[134] . ACT com mais de 50% de eficiência para melanoma em 2012[135]. Aprimoramento da ACT - 2018[136]. 90% de eficiência de car-t em LLA[137].

A reportagem da publicação científica, onde houve o relato de cura do câncer de mama multiplicando os linfócitos T da biópsia num meio de cultura devido estarem em numero insuficiente é bastante animadora, dos 3 pacientes tratados uma ficou totalmente curada, sendo que uma morreu por complicações ligadas a infecciosas (Cultura de linfócitos precisa deste cuidado em extremo ou Judy Perkins executou protocolo de melhora imunológica antes ?) .

Quando os linfócitos atacam uma célula cancerosa elas memorizam aquela célula e se multiplicam passando sua memória para células filhas, duplicando a si mesmas com a mesma memória, e o resultado disso é aumento do número de soldados que atacarão aquele tipo específico de célula.

ETAPA 2 - Inibidores de Checkpoint em Ensaios Clínicos I, II e III

Só dos dois últimos anos , mais de 500 ensaios clínicos usando de PD-1 e PD-L1 foram realizados em milhares de pacientes. E o uso de inibidores PD-1 / PD-L1 foram aprovados para o tratamento diversos tipos de câncer. A entrega seletiva de fármacos ás células cancerígenas tem sido uma preocupação que evita efeitos colaterais [138], o objetivo é evitar que se taque outras células saudáveis . Usamos um sistema seletivo de delivery usando fosfoetanolamina[139][140] [141], como na função de delivery estando aprovado aprovado medicamento na ANVISA[142][143] [144] ligada a fator tamponado de atração de um câncer específico, tendo assim dupla afinidade para uma entrega seletiva diminuindo assim as chances de efeitos colaterais.

O Checkpoint entre PD-1 e PD-L1 (proteína da morte celular programada) onde PD-1 é o Receptor, e o PD-L1 é o agente ligante (efetor). Existem no sistema imunológico proteínas que regulam sua ativação ou inativação. Essas proteínas ligam e desligam as células de defesa. Ou como bem expressa o oncologista Felipe Ades;

"Sua função normal no corpo é ligar as células imunológicas para combater infecções e em seguida desligar quando a infecção está curada e as células não são mais necessárias" [145] . "Ocorre que alguns tipos de câncer usam essa rota para bloquear a resposta imune do paciente e continuar crescendo" [146].

O sucesso com inibidores de checkpoints tem sido amplamente divulgado [147][148][149].Monoclonal para câncer de prostata[150] .

Neste estudo foi avaliado pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab , durvalumab e avelumab. Mas somente o pembrolizumab foi destacado como de eficiência superior a quimioterapia [151][152].Aqui comparou 3 pembrolizumab, atezo e nivolumab[153] [154][155]

Oncologista fala que 50 % dos pacientes que apresentam alto indice de PDL1 o tratamento é eficiente

Aqui o pembrolizumab demonstrou eficiência somente em indivíduos com deficiência no sistema mismatch-repair sorafenib + vorinostat (quimioterápicos) aumentou efeito anti PD1 para adenocarcinoma pancreático[156][157]

ETAPA 3

Com testes NGS em mãos e as sugestões de software como "oncomine" , segue-se as opções mais promissoras de tratamento, dadas ao paciente que não respondeu as etapas até aqui estabelecidas.

DESAFIOS

Vantagens da Imunoterapia em Câncer Oral

Devido estar mais exposto, permite melhores exames, maiores estudos, tem potencial de ser melhor tratado quando consideramos a cabeça como muito mais sensível a tratamentos mais agressivos. Nosso projeto iniciou nas dependências da CGDB - Centro Goiano de Doenças da Boca da Faculdade de Odontologia - UFG, especificamente durante as aulas da matéria de câncer de boca do NL (Núcleo Livre de estudos da UFG) , onde visualizamos o mesmo quadro pessimista dos tratamentos tradicionais e a oportunidade de disponibilidade de exames de biópsia. Em seguida consultamos os especialistas em imunologia da UFG para verificar a possibilidade de aplicarmos a técnica de cultivo de TILs e em face das necessidades e dificuldades apresentadas , consultamos a participação e ajuda do chefe de pesquisa clínica oncológica do hospital Araújo Jorge, Dr Ruffo de Freitas Junior , para podemos prosseguir na elaboração prévia do desenho de nossas ações, assim como tem ocorrido com vários centros de pesquisa de câncer oral[158] . Como nestes ensaios clínicos fase II 200 pacientes[159] e em mais de 20 ensaios clínicos incluindo fase III [160]. Percebemos que diversos outros estudos clínicos paralelos e análogos podem surgir devido ao multi-centro dos envolvidos, demonstrando a repetição de semelhantes protocolos com algumas variações e/ou otimizações que cada tipo de câncer requerer.

Entropia Genética e Polimerase I e III

A velocidade de um câncer maligno sugere ação descontrolada e independente das consequências de imperfeição (uma vez que a polimesare I tem por natureza fazer apenas reparos grosseiros e delegar reparos mais cuidadosos para polimerase III , P53 e outros) .Tendo isso em vista, perguntamos se o defeito estaria na "negligência" muito sistemática da polimerase I, no defeito quando ela faz pequenos reparos, ou na total ausência dos outros mecanismos de reparo que por algum motivo foram inibidos ou não estão mais funcionando corretamente.

Temos divulgado a mais de dez anos o eminente cientista americano John C Sanford (Scopus), ex-ateu e dono de mais de 30 patentes internacionais na área genética vegetal e humana lançando em 2005 livro " Entropy Genetic" que analisa 5000 doenças humanas .(Lembrando que a pesquisa nos vegetais encontra gigantesca facilidade em relação a ter acesso com corpo humano e por mais que existam inúmeras diferenças , também existem inúmeras igualdades )

John C Sanford tem publicado juntamente com uma nuvem de cientistas sobre entropia genética e aponta :

• 1. O caos iminente das células

• 2. O presente acúmulo de carga negativa de genes deletérios que os mecanismos conservativos não foram capazes de eliminar (como seleção natural por exemplo)[161]

• 3. O seu passado "glorioso" como maquinaria sem defeitos mutacionais deletérios algum e sem necessidade de gastos energéticos e informacionais adaptativos.

Podemos então calcular pela perspectiva desta linha de pesquisa da entropia genética (como tendência a desordem) como a célula esteve planejada e/ou detinha informações importantes que hoje sua falta ou alteração nos causa doenças e câncer[162]. e estudar nos mapas de denisova , o peso da endogamia na incidência de câncer (Ujvari, 2018)[163], e neandertais , e nas diferentes etnias, onde estão as informações úteis corretoras que em dado DNA estão alteradas ou em falta.

O mapa completo de como a célula era antes de sofrer o que vem sofrendo (entropia da informação genética e acúmulo de genes deletérios[164] tanto no individuo como nas populações[165]. Se a célula vem sofrendo tais adaptações em vida e em toda historia do DNA, calculamos que sua replicação acelerada faz parte apenas deste sistema adaptativo que ao buscar vias de sobrevivência, se cega para as consequências se tornando assim uma célula cancerosa.

Aspectos que podemos avaliar nos medicamentos para hipertensão e diabetes mellitos , linquenoides, que causam linquen plano pela atração de linfócitos[166].

Dentro de uma perspectiva de planejamento da célula montamos um grupo que estuda a célula como uma máquina projetada. Esta concepção tem repercução em algumas publicações como (Behe[167][168]; Hunter, 2012[169]; ; Loening, 2006[170][171], 2017; Sheldon, 2008[172]; Denton,1986[173]2004[174]; Zuñiga, 2016[175], Meyer, 2009, 2013[176]; Webe BH, 2010[177][178][179]; Moriwitz, 1992; Kaufmann, 1993[180]; Dembsk, 2004; Meester, 2009[181]; Gonzáles, 2004; Axe, 2016[182][183])

o sistema de ataque e todo sistema da célula parecem ter sido planejados por um "Design" que está nos dizendo agora : "bastaria vocês entenderem que os linfócitos T foram programados para matar o câncer e apenas cooperarem com o que já está estabelecido para que eles façam".