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 ENSAIOS CLÍNICOS ADAPTATIVOS USANDO TILs, PBLs, ACT, ANTI-PD1/CTLA-4 COM COMPLEMENTOS EPIGENÉTICOS NA IMUNOTERAPIA ONCOLÓGICA

Sodré Neto

 

  • Abordagens de melhora da quantidade e qualidade de TILs da biópsia
  • ACT - TILs - PBLs1 , cultivo e re-infusão
  • Mabs - Pembrolizumab, nivolizumab, atezolizumab, bevacizulizumab, e/ou outras associações usando estratégia seletiva , PBLs2 .
  • Ausência de resposta positiva, nos ensaios adaptativos se opta por associações quimioterápicas

 

 

Resumo: O projeto Immuno2019 Brasil - Ensaio Clínico Adaptativo Usando  TILS, PBLS, ACT, ANTI-PD1/CTLA-4 com Complementos Epigenéticos na Imunoterapia Oncológica, propõe construir uma base comum protocolar para a aplicação de diversos ensaios clínicos e práticas ligadas a imunoterapia oncológica e com outras aplicações no tratamento de diversas doenças , pretendendo informar aos profissionais de saúde no Brasil os detalhes técnicos desta metodologia, bem como propor avanços nas pesquisas relacionadas.

 

 

Introdução

Com alto índice de sucesso em fase clínica I e II, III, diversos métodos de imunoterapia do câncer ligadas aos linfócitos T, usando terapias de ACT e/ou usando inibidores de checkpoint adaptativos que nos protegem de doenças auto-imunes e alergias e acabam por proteger tumores também, tem demonstrado ser vantajosas estratégias de combate a diversos tipos de câncer e renderam prêmio nobel estabelecendo o quarto pilar nas opções oficiais de tratamento do câncer . Algumas dificuldades ligadas a efeitos colaterais,  durabilidade, riscos no cultivo de linfócitos, qualidade e quantidade de TILs (linfócitos infiltrados no tumor) tem sido expostos na literatura, diminuindo assim a eficiência desta presente linha de abordagem. Nos ensaios clínicos adaptativos se usa a  técnica ACT de separar  TILs para  depois multiplicá-los em cultura usando interleucinas IL-17, IL-22[1], em sala limpa , com interleucinas e sangue periférico radiado,  com o fim de recolocá-los em maior número por infusão no paciente. Esperamos sobrepor algumas dificuldades quanto a qualidade e quantidade de TILs matrizes, efeitos colaterais e durabilidade,  testando algumas estratégias epigenéticas nutracêuticas, pró-bióticas, psico-terapêuticas,  fisioterápicas e de engenharia genética para 1) aumentar as chances de resposta imunológica 2) Testar quais medidas podem fazer expressar mais PD1, em casos onde ACT não responder,  para que pacientes com estes biomarcadores possam ser candidatos a pembrolizumab da MSD, atezo e outros,  que tem alta eficiência em pacientes com estes biomarcadores.  3) Controlar a proliferação de células cancerosas por meio de moduladores da inflamação e antioxidantes  enquanto o paciente aguarda ACT ou decisão baseada em exames. 4) Diminuir efeitos colaterais por meio de estratégias que aumentem a especificidade de ataque 5) Educar o paciente no seu estilo de vida em relação as abordagens preliminares promovendo durabilidade do tratamento e maior sobrevida. 

Ensaio adaptativo immuno2019 brasil

No ciclo de fases , para não depender apenas da multiplicação de "Tils",  retirar  linfócitos T por aférese terapêutica (leucaférese) ou "bead magnetic", treinar sua especifidade de ataque usando a própria biópsia ou para pacientes com grande expressão PD1, CTLA-4 ou CD152 [2], e outros inibidores de "checkpoint"  PD1/PD-L1,2,3,4 (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab , durvalumab , avelumab...) , junto a biópsia,  para recolocar o exército treinado por infusão e/ou aplicando diretamente quando o fator clínico/tempo o requerer.  Depois de especificá-los,   aplicá-los inicialmente em pequenas doses  no local, usando estratégias de maior seletividade e especificidade,  com algum estímulo para que ataquem e depois de testados , em maior quantidade via soro. Modificar algumas células dendríticas com plasmídeo para reconhecerem e apresentarem epítopos mutados de células cancerosas às células T. Em caso de inviabilidade e/ou não resposta positiva para estas estratégias, recorrer as associações quimioterapêuticas,  radioterapêuticas novas e/ou  mais tradicionais.

Este artigo contem a lista de ensaios clínicos aprovados pelo FDA junto com mais de 50 ensaios clínicos de sucesso correspondentes[3]. Calculamos que desde 2003 mais de 3000 ensaios clínicos imunoterápicos ocorreram  pelo mundo [4] e muitos deles já fizeram fase III e estão na fase comercial IV sendo aplicados e aumentando a sobrevida de pacientes oncológicos.

Mas nem tudo é tão positivo quando pensamos em efeitos colaterais e durabilidade. A  maior preocupação com inibidores de checkpoints por exemplo é descrita da seguinte forma:

 "A via da morte programada 1 (PD-1) fornece sinais inibitórios que funcionam como um freio para respostas imunes. Esta via limita a iniciação e a duração das respostas imunitárias, protegendo assim os tecidos de danos imunomediados e doenças auto-imunes. No entanto, a via da PD-1 também inibe as respostas imunes aos tumores. O papel crítico da PD-1 na prevenção da imunidade antitumoral é demonstrado pelos efeitos transformadores do bloqueio da via da PD-1 em uma ampla gama de cânceres, com a marca da durabilidade da resposta. Apesar desse sucesso, a maioria dos pacientes não responde à monoterapia com PD-1, e alguns pacientes apresentam eventos adversos. Nesta revisão, discutimos as funções da via PD-1 e sua tradução para a imunoterapia do câncer. Também consideramos desafios e oportunidades atuais para a imunoterapia contra o câncer PD-1" [5]

Podemos ver que a expressão PD1 e CTLA-4 são sistemas adaptativos que protegem as células de ataques desnecessários nas alergias e doenças auto-imunes, cancelando o ataque imunológico das mesmas e por isto acabam protegendo tumores também . Neste trabalho alem de introduzirmos o conceito de melhora de biópsia e de qualidade de vida dos pacientes envolvidos, também acrescentamos a estratégia que satisfaz  os inibidores desta expressão para que estejam disponíveis quase apenas para células cancerígenas que estão usando este sistema adaptativo para se protegerem,  quando não deveriam. E desta forma  não atinja as outras que estão se defendendo de ataques alérgicos e auto-imunes e devem continuar a fazê-los.  Neste projeto de ensaio clínico percebemos que temos condições de aplicar a associação de síntese bioquímica para sistema de entrega seletiva (em relação a priorizar apenas células cancerosas) de fármacos e nanopartículas em geral à célula, assegurando assim menos efeitos colaterais indesejados e maior proteção do paciente.

Ensaio Clínico do tipo Adaptativo Incentivado pelo FDA

Ensaios adaptativos do tipo bayesiano[6] (considerando as variáveis e incertezas) estão sendo preferidos por diversos motivos onde a flexibilização se apresenta como solução em cada particular do universo de cada paciente. Desta forma a pesquisa pode trabalhar melhor seus dados flexibilizando soluções que não estejam previstas num sistema fixo.

"O desenvolvimento de novas drogas é um processo demorado e caro. Recentemente, houve estagnação no desenvolvimento de novos compostos. Além disso, a taxa de atrito na pesquisa clínica também está aumentando. Temendo mais estagnação, a Food and Drug Administration divulgou a iniciativa do caminho crítico em 2004 e a lista de oportunidades do caminho crítico em 2006, destacando assim a necessidade de avançar projetos de testes inovadores. Uma das inovações sugeridas foi a realização de ensaios clínicos adaptativos, um método que promove a introdução de modificações pré-especificadas no projeto ou procedimentos estatísticos de um estudo em andamento, dependendo dos dados gerados a partir do estudo em questão, tornando o estudo mais flexível. Os ensaios de design adaptativo são propostos para impulsionar a pesquisa clínica, reduzindo o custo e fator tempo. Embora o conceito de ensaios clínicos adaptativos sejam redondos durante os últimos 40 anos, ainda há falta de uniformidade e compreensão sobre o assunto. Esta revisão destaca importantes metodologias projetadas adaptativas, além de cobrir as posições regulatórias sobre esta questão."[7][8][9]. Avanço de ensaios clínicos até 2018[10], podemos perceber uso de alimentos e medicamentos em ensaios adaptativos[11].

Carência  de  Ensaios  Clínicos no Brasil

O Brasil enfrenta diversas dificuldades para que ocorra de forma fluente o desenvolvimento tecnológico e científico, entre eles , destacamos em relação aos ensaios clínicos, entre eles podemos citar uma cultura pouco despertada para assuntos científicos, com um programa curricular que sobrecarrega alunos e professores a cumprirem deveres, passando assuntos rapidamente que serão decorados e esquecidos , portanto não permitindo um sistema de atração de projetos inovadores. O custo  da pesquisa clínica já é considerado altíssimo nos países desenvolvidos e capitalizados (U$300 milhões a U$ 1,5 bilhão), no Brasil isso se torna ainda mais inalcançável[12]. O número insuficiente de médicos para a população brasileira (1,85) ocupando 75o lugar [13], estando mal distribuídos [14], o que foi refletido inclusive na queda de mortalidade infantil [15][16] com a implementação do programa mais médicos que importaram milhares de médicos de Cuba [14], os deixa sem tempo de se dedicarem a pesquisa clínica. A dependência da pesquisa de laboratórios estrangeiros que são quase os únicos que bancam as caras fases clínicas; recebendo pouco apoio e insuficiente das agencias de fomento brasileiras como BNDS. Diante deste quadro,  os resultados em relação a ensaios clínicos ligados a imunoterapia no Brasil foram numericamente bastante humildes[17] como bem expressa a Dra Cecilia Ferreira da Silva:

"Neste estudo, apenas nove ensaios clínicos com anticorpos monoclonais e bio-medicamentos em oncologia foram identificados entre 2003 e 2012 no Brasil. Os tipos de câncer envolvidos — colorretal, gástrico, linfoma não-Hodgkin, melanoma, pulmão não pequenas células e renal — possuem altas taxas de incidência no país, justificando a realização dessas pesquisas. Apesar disso, o número de ensaios está aquém do necessário, dada a importância dessa classe de antineoplásicos. Destaca-se que não houve qualquer ensaio para câncer de mama ou de próstata, os de maior incidência no sexo feminino e masculino, respectivamente, no Brasil"(...)"Dois ensaios foram precocemente encerrados"[18][19][20]

Inibindo crescimento do Câncer e aumentando atividade Imunológica

O caso da terapia ACT bem sucedida de Judy Perkins[21][22]nos chamou a atenção pelo aumento de qualidade de vida no período que ela decidiu despedir-se passeando e fazendo "tudo que tinha vontade" . Calculamos que este período onde as fotos indicam passeios, sorrisos , muito prazer e desprendimento com preocupações que não importavam mais, tenham gerado efeito positivo na qualidade e quantidade de TILs e que isso contribuiu para seu tratamento dar certo.

Diversas pesquisas apontam estreita ligação entre atividade imunológica e alimentos, probióticos, psicoterapias e fisioterapias. [23][24] [25][26] [27][28][29], portanto, com objetivo de termos melhor qualidade e quantidade de linfócitos,  alguns trabalhos demonstram a estreita relação entre atividade e quantidade de células brancas atuantes com medidas estimuladoras diversas.  Portanto percebemos que fazer antes e durante  uma boa suplementação ortomolecular nutracêutica, usar alimentos moduladores de resposta inflamatória para controle do crescimento tumoral[30] e dietas anticâncer[31] ( Beliveau, Gingras, et e tal, 2003-2018)[32][33][34][35][36] ou dietas cetogênicas com restrição calórica, usar método do Dr Ornish[37][38][39][40] com exercícios (caso haja tal possibilidade), métodos de sonoterapia[41]com uso de tampões auriculares [42], psicoterapia, reposição da biota comensal intestinal, oral, estímulos imunitários diversos como choque térmico (que pode ser localizado),  e estímulos multidisciplinares e fisioterapias, fazer aférese terapêutica separando linfócitos antes e depois  , retirar a biópsia antes e depois para verificar abordagens de melhora das amostra de TILs infiltrados. Assim como percebemos na literatura melhores chances de cura em algum percentual usando estas estratégias, neste contexto calculamos que nossos TILs para ACT estarão mais ativos para cumprir sua tarefa, ao mesmo tempo que tais iniciativas poderão contribuir para maior sobrevida e qualidade de vida de nossos pacientes dos ensaios sob estas diretivas.

Sistema de melhora da Biópsia

Uma das grandes dificuldades no cultivo de linfócitos é a quantidade e a qualidade dos mesmos. Para obtermos mais TILs e em melhor qualidade , 4 (quatro) linhas de abordagens são descritas na literatura como tendo relação com qualidade e quantidade de atividade imunológica.

Para testar a eficiência destas abordagens , usamos alguns tipos de câncer onde a retirada da biópsia antes (que pode ser a do próprio exame) e depois, não representem risco ao paciente.

Alguns apresentam cuidados em relação a biópsias em câncer[43], outros defendem que elas devem ser feitas somente em centros de tratamento[44]antes e depois destes procedimentos ,  devido poder desencadear ainda mais sua proliferação, outros porém destacam que dada a virulência não se pode pestanejar em definir pelo exame citológico logo e em seguida o tratamento rápido. Em câncer de boca onde 90% são de células escamosas, a biópsia comparativa de pequenas raspagens antes e depois,  poderão ser feitas como medida que permite maior cuidado no acompanhamento da eficiência das mesmas . Desta forma justificamos aqui a relação com sistema imunológico de cada linha de abordagem de forma ampla, recomendando espeficificamente algumas aplicações para que possa participar do processo de preparo para o cultivo de TILs bem como o desmascaramento de PD1, CTLA-4 pelos anti PD1 e anti CTLA-4 "mabs".

Abordagem Nutracêutica

Alimentos e plantas medicinais são apontados em milhares de pesquisas como contendo princípios ativos potentes no combate ao câncer[45] .

Existem nutrições que modulam a resposta inflamatória e aumentam a atividade imunológica. Estes aspectos são importantes tanto para não permitir a proliferação do câncer como também para assegurar melhor "perfomance" do SI. 

Cancer tabela

Quais sinalizações imunológicas de crescimento podem ser moduladas ou reprimidas  por nutracêuticos? Que suplementos podem ter expectativa de corrigir metabolismos das células cancerígenas ? Qual papel os antioxidantes reconhecidos pelo CFM em suas resoluções últimas tem melhor atuação em células cancerosas ? Por percebermos certa expectativa positiva para determinados metabólicos, mas não a ponto de tornarem pilares de opção homologada de tratamento, categorizamos as mesmas aqui como medidas que auxiliam a qualidade e quantidade de TILs das biópsias, e melhoramento da qualidade de vida dos pacientes garantindo sua sobrevida e resposta aos tratamentos eleitos como mais efetivos.

Além disto, o artigo 7º da resolução do Conselho Federal de Medicina , determina quanto aos tratamentos propostos pela prática Ortomolecular que haja :

"I) correção nutricional e de hábitos de vida; II) reposição medicamentosa das deficiências de nutrientes, de acordo com o art. 2º; III) emprego terapêutico de vitaminas, sais minerais, ácidos graxos ou aminoácidos com finalidades de modular o "estresse oxidativo"; IV) remoção de minerais quando em excesso (ex.: ferro, cádmio) ou minerais tóxicos (ex.: chumbo, mercúrio, alumínio)[46]".

Depois da aplicação , estamos pesquisando protocolos antitrombóticos e diuréticos, para não entupir os rins e fígado de gordura gerada pelo acúmulo de células cancerosas mortas

Os recursos para isso são mais naturais e os sintéticos

Suplementos e Medicamentos Sintéticos recomendados por Softwares

Os sintéticos devem ser submetidos de preferência a análise dos softwares de interações medicamentosas (Lexi-Interact, Micromedex Drug, Interactions, iFacts, Medscape, Epocrates), verificando a resposta para cada conjunto de elementos.

Anticoagulantes

Um dos protocolos em tratamentos do câncer são os anti-trombóticos e diuréticos que ajudam a evitar entupimento de fígado e rins pela presença de muita proteísna e gordura gerada pela morte celular . Em se tratando de atuação de linfócitos que atuam em conjunto com os macrófagos, o efeito é menos devastador que a necrose de ataque causada por quimioterapias e radioterapias, contudo, mesmo assim, apesar de doses menores é sempre prudente contar com maior numero de células mortas no sangue. Para tanto a lista de medicamentos são:

1. Heparina (comercial: liquemine, actiparin, heparin, cellparin, heptar) - anticoagulante potenciador da antitrombina iii (inativando assim a trombina) com duração da ação dose dependente. Efeito imediato por via intravenosa (iv). Estimula, também, a liberação de lipase lipoproteica aumentando a depuração de tg (triglicerídeos) do plasma. Indicações: iam, embolia pulmonar, profilaxia de cateterismo cardíaco (arterial), tromboses venosa, etc.

2. Dalteparina (comercial: fragmin). É uma heparina de baixo peso molecular que inibe o fator xa (fator de stuart ativado).

Indicações: trombose venosa profunda, embolia pulmonar, angina instável, iam sem onda q;

3. Enoxaparina (comercial: clexane, cutenox, dripanina). Heparina de baixo peso molecular de ação inibitória do fator xa, com efeito mais estável e prolongado.

Indicações: trombose venosa profunda, embolia pulmonar, iam, cirurgias ortopédicas do quadril e coxofemural, cirurgias abdominais de risco, imobilidade completa no leito em doentes graves;

4. Nadroparina (comercial: fraxiparina, faxiparina tx). Heparina de baixo peso molecular de ação inibidora do fator xa.

Indicações: trombose venosa profunda, embolia pulmonar;

5. Femprocumona (comercial: marcoumar) - anticoagulante oral;

6. Varfarina (comercial: marevan, marfarin, coumadin) - anticoagulante oral usado, por exemplo, em prevenção de trombose após substituição de valvas cardíacas.

Antiplaquetários e antitrombóticos

1. Abciximab (comercial: reopro). Fração fab de ac monoclonal antitrombótico.

Indicações: iam;

2. Anti-trombina iii (comercial: kybernin-p). Hemoderivado concentrado de antitrombina iii humana: inibidor fisiológico da coagulação.

Indicação: hipercoagulabilidade por deficiência de antitrombina iii;

3. Clopidogrel (comercial: plavix, clopivix, iscover, lopigrel). Antiagregante plaquetário em vaso com lesão aterosclerótica.

Indicações: iam, avc ou obstrução arterial recente, coronariopatia aguda, prevenção de obstrução de ponte de safena;

4. Dipiridamol (comercial: persantin, dipiridamol). Antiagregante plaquetário e vasodilatador coronariano.

Indicações: profilaxia de tromboses, profilaxia de coronariopatias;

5. Ticlopidina (comercial: ticlid, plaketar, ticlobal). Antiagregante plaquetário.

Indicações: profilaxia de avc isquêmico, iam, profilaxia de obstrução de stent;

6. Tirofibana (comercial: agrastat). Antiagregante plaquetário. Indicações: iam, angina instável.

http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4789632P2/http://conhecimentovirtual.forumeiros.com/t144-anticoagulantes-antiplaquetarios-e-antitromboticos

Diuréticos Naturais

Os naturais podemos listar alguns como  uso de picão , costus spicatus (cana de macaco), e fitoterápicos em geral como folha seca de abacate, quebra-pedra, alcachofra, chapéu de couro e outros. O limão com casca pode ser congelado para quebrar paredes celulares e facilitar sua absorção. Depois deve ser  raspado para uso.  As catequinas do chá verde inibem a fosforilação do receptor do fator de crescimento endotelial vascular[47]. Catequinas do chá verde como novos compostos antitumorais e antiangiogênicos[48][49][50][51].

Abordagem Probiótica

A relação da biota com atividade dos linfócitos [52] nos abre caminho para entender a causa e a solução de muitos tipos câncer e doenças. Quantas cepas comensais podem ser repostas nos pacientes ? Qual o quadro ideal de competição  de comunidades da biota?A reposição da biota intestinal, oral, de partes íntimas, pelo,  cabelo, etc pode ser possível através de quais medidas? Verificar participação e patrocínio de repositores como :

FQM - Simbioflora

http://www.fqmfarmanutricao.com.br/

MSD - Floratil

Repoflor - http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=9205762014&pIdAnexo=2259815

Existe  relação de sistema imunológico com nossa biota e também relação da biota com surgimento de diversos tipos de câncer. Por meio destas duas observações percebemos que repor cepas comensais nos pacientes estaremos eliminando causas para o retorno do câncer e dos fatores  de comorbidade na manutenção e origem do mesmo.

A higienização e saneamento básico  podem tanto erradicar doenças como promover outras ligadas a cepas resistentes e falta de competição de microorganismos numa espécie análoga de praga microbiológica que se desenvolve mais na falta de competidores.

A relação etiológica com diversos tipos de tumor é amplamente documentada em relação sobretudo a biota intestinal , mas podemos perceber sua relação também com a biota oral, esôfago, intestinal e do estômago [53][54] "nesta intrincada cadeia de fatores locais, devem ser consideradas, além da ação do fumo e da bebida, as alterações da mucosa como também o papel dos fungos, dada a sua importância, decorrente do seu alto poder de nitrosação na possível transformação maligna, ainda não totalmente elucidada. Assim, a ação fúngica, deve ser melhor avaliada quanto ao seu papel, mesmo que coadjuvante na etiologia das neoplasias bucais". Revisões bibliográficas discutem "o impacto da microbiota na iniciação, desenvolvimento e progressão do câncer em diferentes tipos de células humanas" [55][56].

Nossa cultura tanto no mundo acadêmico que se estende ao mundo popular , demonstra estar deficiente ao preocupar-se unicamente em limpar, ter higiene , usar bactericidas e antibióticos, sem se preocupar em repor cepas de bactérias comensais de alto poder de competir com isoladas cepas nocivas a saúde humana que acabam resistindo mais a estes expedientes passando a possuir todo território sem competidores causando ainda mais doenças[57][58].

"Em contraste com a evidência de que a higiene protege a saúde e previne a morte por doenças infecciosas, a hipótese da higiene sugere que o saneamento e a limpeza na sociedade moderna também são fatores de risco para o desenvolvimento de doenças imunomediadas. A hipótese da higiene foi inicialmente formulada para explicar o aumento acentuado na prevalência de alergias nas sociedades ocidentais. Estudos confirmam uma maior prevalência de asma e alergia em áreas urbanas e em países desenvolvidos quando comparados com áreas rurais e em países em desenvolvimento. Existe uma associação inversa entre o tamanho da família e doença(14). Assim, entra em debate se a infecção precipta ou previne a desregulação imunológica, motivando, entre outros, nosso conhecimento sobre a composição microbiana do ecossistema intestinal e que está expandindo-se rapidamente com a introdução de técnicas moleculares. Diferenças na composição da microbiota intestinal e sua relação entre saúde e atopia ou doença inflamatória do intestino tem sido repetidamente relatadas.Dados recentes sobre a doença inflamatória intestinal sugerem diversidade reduzida e instabilidade temporal do microecossistema intestinal(15)" [59].

Abordagem Fisioterapêutica

Quais ações fisioterápicas são mais indicadas para contribuir com a melhora da biópsia e complemento de tratamento do câncer ? Qual questionário determinará as melhores ações para cada tipos de quadro clínico?

Definir quais ajudas fisioterapêuticas pode ser de grande valia para diversos aspectos no tratamento. Muitas vezes alguns aspectos do paciente precisam de uma intervenção que fará a grande diferença para boa resposta de outros tratamentos, sobretudo quando se trata de aumento de atividade imunológica. "Quando as células são expostas a insultos fisiológicos e ambientais, como hipertermia, isquemia, anoxia, toxinas ou luz ultravioleta (UV), partículas virais, cirúrgicas / emocionais / mecânicas ou outros tipos de estresse, uma resposta natural de defesa é aumentar drasticamente a síntese. de um pequeno grupo de proteínas que são comumente conhecidas como proteínas de “choque térmico” (HSPs). A expressão elevada destas proteínas de stress permite que as células resistam a condições de outra forma letais. HSPs são evolutivamente conservados e ubiquamente expressos em todos os organismos e em diferentes compartimentos subcelulares . As HSPs desempenham múltiplos papéis em células eucarióticas, mas sua função primária é servir como acompanhantes moleculares . Sua função de acompanhamento é mediada facilitando o dobramento de proteínas e mantendo as estruturas e funções inatas de suas proteínas clientes quando as células são submetidas a desafios homeostáticos . Além disso, as HSPs estão envolvidas em vários processos celulares importantes, tais como montagem de proteínas, secreção, transporte, translocação e degradação protéica e regulação de fatores de transcrição, especialmente o redobramento das proteínas desdobradas [60]

Ozonioterapia

A autohemo-ozonioterapia diminui níveis séricos de citocinas inflamatórias[61][62] o que inibe o crescimento do câncer, e está associada a algumas quimioterapias[63]. " o crescimento do tumor é suprimido após o tratamento com água ozonizada à medida que a quantidade de CDDP( Cisplatina) que chega ao tumor aumenta quando a perfusão sanguínea intratumoral é aumentada devido à água ozonizada . Assim, a administração de ozonatos a água pode ser uma nova abordagem terapêutica para resolver as preocupações atuais em relação ao tratamento antitumoral[64]."

Abordagem Psicoterápica Neurotransmissora

Sempre é bom observar aspectos psicológicos[65][66][67][68] , social, neurológica,  e até metafísicos chamados de "espirituais" na pessoa, pois as células brancas T obedecem aos neurônios (Candace Pert)[69], então todo aspecto familiar, pensamentos, positivismo, alegria, presente, flores, reconciliações, nutrições, suplementações..; devem ser trabalhados para que os linfócitos se ativem mais facilmente, pois se observou que ocorre pouca atividade deles em pessoas deprimidas . Mesmo assim, este protocolo parece suplantar um pouco este aspecto, pelo fato de podermos acompanhar os ativados se multiplicando.

Quais métodos poderão ser utilizados para traumas emocionais, aspectos familiares, aspectos neurológicos, aspectos psiquiátricos, psicológicos, espirituais, relacionados com o sagrado, culpa, aspectos mais metafísicos, efeito psicossomático, efeito placebo, diálogo entre neurônio e células t, tanatologia ?

Como as células T possuem memoria e conversam, dizemos que as mesmas possuem algum tipo de cérebro que busca controlar as vontades do ser vivo, em relação ao prazer, homeostase e equilíbrio. Os aspectos neurotransmissores estudados desde a Dra Candice Pert ao acompanhar conversas por meio de moléculas informacionais dos neurônios aos linfócitos T, comandatários da resposta imune, que maior peso tem sido avaliado para com a influencia dos aspectos psicológicos e neurológicos como fundamentais no tratamento , recuperação e manutenção de tratamentos.

The Effects of Mind-Body Interventions on Sleep Quality: A Systematic Review.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26161128

Neuendorf, Rachel; Wahbeh, Helané; Chamine, Irina; Yu, Jun; Hutchison, Kimberly; Oken, Barry S. (2015). «The Effects of Mind-Body Interventions on Sleep Quality: A Systematic Review». Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine: eCAM. 2015. 902708 páginas. ISSN 1741-427X. PMC PMC4487927Acessível livremente. PMID 26161128. doi:10.1155/2015/902708

Mind-Body Medicine and Immune System Outcomes: A Systematic Review

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3516431/

http://www.jneurosci.org/content/25/45/10390

Benedetti, Fabrizio; Mayberg, Helen S.; Wager, Tor D.; Stohler, Christian S.; Zubieta, Jon-Kar (9 de novembro de 2005). «Neurobiological Mechanisms of the Placebo Effect». Journal of Neuroscience (em inglês). 25 (45): 10390–10402. ISSN 0270-6474. PMID 16280578. doi:10.1523/JNEUROSCI.3458-05.2005

ETAPA 1 - Terapia Til e ACT (adoptive T cell therapy)

Após retirada de biópsias humanas usar ACT para todos os TILs de todos os pacientes contendo os mesmos; os que apresentarem TILs na primeira biópsia do diagnóstico ou na segunda biópsia comparativa após sistema de melhoramento deverão pertencer a dois processos de cultivos . Conforme critério clínico  ir mapeando possibilidades de usar retirada de biópsia antes e depois  para comparar eficiência de estímulos epigenéticos. Diversos estímulos deverão ocorrer 3 dias antes da retirada como alternância de temperatura usando gelo no local com a finalidade de aumentar TILS , autohemoozonioterapia e fitoterapia.

Como ensaio adaptativo ir verificando o cultivo, ao mesmo tempo aplicar PBLs retirando sangue periférico e treinar ex vivo linfócitos para depois multiplicá-los e/ou ir alternando treinamento /infusão.

Os pacientes que apresentarem problemas ou falta de TILs , fazer testes de biomarcadores (MSD ofereceu de graça[70]) e havendo expressão PD1, TCLA-4, comparar e acompanhar a possibilidade de TILs em multiplicação e decidir ou não aplicar inibidores de checkpoints de diversos fabricantes como Pembrolizumab da MSD,  no treinamento ou diretamente caso haja histórico positivo para determinado  caso . Caso não se aplique com carreadores seletivos, verificar a possibilidade mecânicas de aplicar "Mab" para em seguida retirar TILs agora infiltrados para cultivo ; em seguida fazer parcial ou total leucaférese , para que selecionar apenas os maturados para o câncer específico e retornar ao sangue, evitando assim doenças auto-imunes e efeitos colaterais.

Aplicar seletivamente outros tipos de inibidores conforme estudos de resultados em pequenos grupos randomizados.

Modificar algumas Células dendríticas com plasmídeo para reconhecerem e apresentarem epítopos mutados das células cancerosas às células T.

Havendo resultados negativos o ensaio permite conjugações de quimioterapia de baixa invasibilidade do tipo Caelyx , capecitabina (Xeloda), Glivec, fazer associações e/ou  usar ou não cirurgias, quimioterapias e radioterapias novas conforme análise clínica de casos .

Separando linfócitos infiltrados das biópsias (TILs), em seguida multiplicar TILs e  treinar os linfócitos ainda não especificados a atacar o câncer.  Multiplicá-los usando cultura de linfócitos (Kit) ou soro de boi saudável e testado + interleucinas + sangue periférico radiado (que é o método padrão na cultura de linfócitos). Na cultura sob controle de patógenos,  testar no lugar de "sala limpa" sistema probiótico com competidores e usar antibióticos  para fungos e  bactérias que podem ser naturais como extrato de urtiga, barbatimão, etc) , dependendo da sensibilidade das cepas candidatas e verificadas nos substratos e variantes de manuseio.

Uma opção a sala "limpa" poderia ser calculada usando sistema de hospedagem da cultura de células linfócitos revestida com própolis para se tornar asséptico sem perder a temperatura ideal que deve ser 37°C. Tentaremos multiplicar imitando sistema das abelhas.  Ir fazendo acompanhamento para verificar se os linfócitos estão se multiplicando e atacando pequenas biópsias in vitro. Durante o processo usar estímulos  "checkpoints" percebendo aos poucos  seus efeitos in vivo.

"O tratamento de pacientes com melanoma metastático com linfócitos autólogos de infiltração tumoral (TIL) mostra respostas clínicas robustas e reprodutíveis em ensaios clínicos executado em vários centros especializados em todo o mundo[71][72][73][74]"

Assim que vemos o sucesso das imunoterapias ACT já em fase clínica I e II até 2018: "A terapia celular adotiva ( ACT ) utilizando células T derivadas de linfócitos infiltrantes de tumor ( TIL ) ou células T geneticamente modificadas para expressar receptores de reconhecimento de tumores emergiu como uma terapia potente e potencialmente curativa para vários tipos de câncer. Muitas terapias baseadas em ACT entraram recentemente no teste clínico de fase tardia, com várias terapias com células T já alcançando aprovação regulatória para o tratamento de pacientes com malignidades de células B. Nesta revisão, resumimos brevemente os princípios de células T transferidas adotivamente para o tratamento do câncer"[75]. Veja reportagem do Domingo Espetacular sobre o caso de Juddy Perkins[76] . Revisão bibliográfica de 2014: Explorando o potencial curativo da terapia adotiva de células T para o câncer[77] . ACT com mais de 50% de eficiência para melanoma em 2012[78]. Aprimoramento da ACT - 2018[79]. 90% de eficiência de car-t em LLA[80].

A reportagem da publicação científica, onde houve o relato de  cura do câncer de mama  multiplicando  os linfócitos T da biópsia num meio de cultura devido estarem em numero insuficiente é bastante animadora, dos 3 pacientes tratados uma ficou totalmente curada, sendo que uma morreu por complicações ligadas a infecciosas (Cultura de linfócitos precisa deste cuidado em extremo ou Judy Perkins executou protocolo de melhora imunológica antes ?) .

Quando os linfócitos atacam uma célula cancerosa elas memorizam aquela célula e se multiplicam passando sua memória para células filhas,  duplicando a si mesmas com a mesma memória, e o resultado disso é aumento do número de soldados que atacarão aquele tipo específico de célula.

ETAPA  2 - Inibidores de Checkpoint em Ensaios Clínicos I, II e III com vários tipos de Tumores

Só dos dois últimos anos , mais de 500 ensaios clínicos usando de PD-1 e PD-L1 foram realizados em milhares de pacientes. E o uso de inibidores  PD-1 / PD-L1 foram aprovados para o tratamento diversos tipos de  câncer.

A entrega seletiva de fármacos ás células cancerígenas tem sido uma preocupação que evita efeitos colaterais [81], o objetivo é evitar que se taque outras células saudáveis . Usamos um sistema seletivo de delivery usando fosfoetanolamina[82][83] [84], como na função de delivery estando aprovado aprovado medicamento na ANVISA[85][86] [87] ligada a fator tamponado de atração de um câncer específico, tendo assim dupla afinidade para uma entrega seletiva diminuindo assim as chances de efeitos colaterais.

O Checkpoint entre PD-1 e PD-L1 (proteína da morte celular programada) onde PD-1 é o Receptor, e o PD-L1 é o agente ligante (efetor). Existem no sistema imunológico proteínas que regulam sua ativação ou inativação. Essas proteínas  ligam e desligam as células de defesa. Ou como bem expressa o oncologista Felipe Ades, "Sua função normal no corpo é ligar as células imunológicas para combater infecções e em seguida desligar quando a infecção está curada e as células não são mais necessárias" [88] .  "Ocorre que  alguns tipos de câncer usam essa rota para bloquear a resposta imune do paciente e continuar crescendo" [89].

O sucesso com inibidores de checkpoints tem sido amplamente divulgado [90][91][92].Monoclonal para câncer de prostata[93] .

Neste estudo foi avaliado pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab , durvalumab e avelumab. Mas somente o pembrolizumab foi destacado como de eficiência superior a quimioterapia [94][95].Aqui comparou  3 pembrolizumab, atezo e nivolumab[96] [97][98]

Oncologista fala que 50 % dos pacientes que apresentam alto indice de PDL1 o tratamento é eficiente

Aqui o pembrolizumab demonstrou eficiência somente em indivíduos com deficiência no sistema mismatch-repair sorafenib + vorinostat (quimioterápicos) aumentou efeito  anti PD1 para adenocarcinoma pancreático[99][100]

ETAPA 3

Oncologia Tradicional

DESAFIOS

Vantagens da Imunoterapia em Câncer Oral

Devido estar mais exposto, permite melhores exames, maiores estudos,  tem potencial de ser melhor tratado quando consideramos a cabeça como muito mais sensível a tratamentos mais agressivos. Nosso projeto iniciou nas dependências da CGDB  - Centro Goiano de Doenças da Boca da Faculdade de Odontologia - UFG, especificamente  durante as aulas da  matéria de câncer de boca do NL (Núcleo Livre de estudos da UFG) , onde visualizamos o mesmo quadro pessimista dos tratamentos tradicionais e a oportunidade de disponibilidade de exames de biópsia.  Em seguida consultamos os especialistas em imunologia da UFG para verificar a possibilidade de aplicarmos a técnica de cultivo de TILs e em face das necessidades e dificuldades apresentadas ,  consultamos a participação e ajuda do chefe  de pesquisa clínica oncológica do hospital Araújo Jorge, Dr Ruffo de Freitas Junior ,  para podemos prosseguir na elaboração prévia do desenho de nossas ações, assim como tem ocorrido com vários centros de pesquisa de câncer oral[101] . Como nestes ensaios clínicos fase II  200 pacientes[102] e em mais de 20 ensaios clínicos incluindo fase III [103]. Percebemos que diversos outros estudos clínicos paralelos e análogos  podem surgir devido ao multi-centro dos envolvidos,  demonstrando a repetição de semelhantes protocolos com algumas variações e/ou otimizações que cada tipo de câncer requerer.

Entropia Genética e Polimerase I e III

A velocidade de um câncer maligno sugere ação descontrolada e independente das consequências de imperfeição (uma vez que a polimesare I tem por natureza fazer apenas reparos grosseiros e delegar reparos mais cuidadosos para polimerase III , P53 e outros) .

Tendo isso em vista,  perguntamos se o defeito estaria na "negligência" muito sistemática da polimerase I, no defeito quando ela faz pequenos reparos, ou na total ausência dos outros mecanismos de reparo que por algum motivo foram inibidos ou não estão mais funcionando corretamente.

Temos divulgado a mais de dez anos o eminente cientista americano John C Sanford (Scopus), ex-ateu e dono de mais de 30 patentes internacionais na área genética  vegetal e humana lançando em 2005 livro " Entropy Genetic" que analisa 5000 doenças humanas .(Lembrando que a pesquisa nos vegetais encontra gigantesca facilidade em relação a ter acesso com corpo humano e por mais que existam inúmeras diferenças , também existem inúmeras igualdades )

John C Sanford tem publicado juntamente com uma nuvem de cientistas sobre entropia genética e aponta :

1. O caos iminente das células

2. O presente acúmulo de carga negativa de genes deletérios que os mecanismos conservativos não foram capazes de eliminar (como seleção natural por exemplo)[104]

3. O seu passado "glorioso" como maquinaria sem defeitos mutacionais deletérios  algum e sem necessidade de gastos energéticos e informacionais adaptativos.

Se a célula um tanto "bagunçada",  adaptada e desgastada às respostas imunitárias necessárias hoje (pois tudo ao nosso redor também reflete em maior ou menor grau tendência a desordem ,  e interferem epigeneticamente em todas as  células de todos os seres vivos) ainda assim reflete um altíssimo grau de coeficiente de planejamento e premeditação (parâmetros também usados na pericia criminal)   como ressalta uma nuvem de grandes cientistas, entre eles dos maiores bioquímicos da atualidade, Dr Marcos Nogueira Eberlin (Scopus), tendo 936 artigos científicos publicados, e seu mais recente trabalho , o  livro "Fomos Planejados".

Podemos então calcular pela perspectiva desta linha de pesquisa da entropia genética (como tendência a desordem) como a célula esteve planejada  e/ou detinha informações importantes que hoje sua falta ou alteração nos causa doenças e câncer[105]. e estudar nos mapas de denisova e neandertais , e nas diferentes etnias, onde estão as informações úteis corretoras que em dado DNA estão alteradas ou em falta.

O mapa completo de como a célula  era antes de sofrer o que vem sofrendo (entropia da informação genética e acúmulo de genes deletérios[106] ) , tendo expresso muitas vezes mecanismos de adaptação como as expressões PD1,  que ao mesmo tempo  nos protege de alergias e doenças auto-imunes, acaba também  protegendo dos malditos tumores benignos (lentos provavelmente no ritmo da associação com polimerase III e rápidos e virulentos provavelmente no mesmo ritmo da polimerase I)  que deve estar danificada em relação a seu ponto comunicante com a maquinaria de reparo nuclear , só emitindo ordens de reparo e/ou que não são são obedecidas pela III que portanto não avisa a P53, P21, etc ....e não gera cascata de apoptose, o que em se tratando de códon de parada faria um efeito semelhante ao sistema da bactéria que enquanto houver nutrientes não para de se multiplicar mesmo com defeitos.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24102784

Aspectos que podemos avaliar nos medicamentos para hipertensão e diabetes mellitos , linquenoides, que causam linquen plano pela  atração de linfócitos[107].

Dentro de uma perspectiva de planejamento da célula montamos um grupo que estuda a célula como uma máquina projetada. Esta concepção tem repercução em algumas publicações como (Behe[108][109]; Hunter, 2012[110]; Adami, 2000[111]; Loening, 2006[112][113], 2017; Sheldon, 2008[114]; Denton,1986[115]2004[116]; Zuñiga, 2016[117], Meyer, 2009, 2013[118]; Webe BH, 2010[119][120][121]; Moriwitz, 1992;  Kaufmann, 1993[122]; Dembsk, 2004; Meester, 2009[123]; Gonzáles, 2004; Axe, 2016[124][125])

o sistema de ataque e todo sistema da célula parecem ter sido planejados por um "Design" que está nos dizendo agora : "bastaria vocês entenderem  que os linfócitos T foram programados para matar  o câncer e apenas  cooperarem  com o que já está estabelecido para que eles façam".



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