immuno3

immuno3

IMMUNO2019 BRASIL - ENSAIO CLÍNICO ADAPTATIVO USANDO TILs, PBLs, ACT, ANTI-PD1/CTLA-4 COM COMPLEMENTOS EPIGENÉTICOS NA IMUNOTERAPIA ONCOLÓGICA .

PROJETO DE POPULARIZAÇÃO DE PROTOCOLOS DE IMUNOTERAPIA DO CÂNCER

  • Abordagens de melhora da quantidade e qualidade de TILs da biópsia
  • ACT - TILs - PBLs1 , cultivo e re-infusão
  • Mabs - Pembrolizumab, nivolizumab, atezolizumab, bevacizulizumab, e/ou outras associações usando estratégia seletiva , PBLs2 .
  • Ausência de resposta positiva, nos ensaios adaptativos se opta por associações quimioterápicas

O projeto Immuno2019 Brasil - Ensaio Clínico Adaptativo Usando  TILS, PBLS, ACT, ANTI-PD1/CTLA-4 Com Complementos Epigenéticos na Imunoterapia Oncológica, propõe construir uma base comum protocolar para a aplicação de diversos ensaios clínicos e práticas ligadas a imunoterapia oncológica e com outras aplicações no tratamento de diversas doenças , pretendendo informar aos profissionais de saúde no Brasil os detalhes técnicos desta metodologia, bem como propor avanços nas pesquisas relacionadas.

Com alto índice de sucesso em fase clínica I e II, III, diversos métodos de imunoterapia do câncer ligadas aos linfócitos T, usando terapias de ACT e/ou usando inibidores de checkpoint adaptativos que nos protegem de doenças auto-imunes e alergias e acabam por proteger tumores também, tem demonstrado ser vantajosas estratégias de combate a diversos tipos de câncer e renderam prêmio nobel estabelecendo o quarto pilar nas opções oficiais de tratamento do câncer . Algumas dificuldades ligadas a efeitos colaterais,  durabilidade, riscos no cultivo de linfócitos, qualidade e quantidade de TILs (linfócitos infiltrados no tumor) tem sido expostos na literatura, diminuindo assim a eficiência desta presente linha de abordagem. Nos ensaios clínicos adaptativos se usa a  técnica ACT de separar  TILs para  depois multiplicá-los em cultura usando interleucinas IL-17, IL-22[1], em sala limpa , com interleucinas e sangue periférico radiado,  com o fim de recolocá-los em maior número por infusão no paciente. Esperamos sobrepor algumas dificuldades quanto a qualidade e quantidade de TILs matrizes, efeitos colaterais e durabilidade,  testando algumas estratégias epigenéticas nutracêuticas, pró-bióticas, psico-terapêuticas,  fisioterápicas e de engenharia genética para 1) aumentar as chances de resposta imunológica 2) Testar quais medidas podem fazer expressar mais PD1, em casos onde ACT não responder,  para que pacientes com estes biomarcadores possam ser candidatos a pembrolizumab da MSD, atezo e outros,  que tem alta eficiência em pacientes com estes biomarcadores.  3) Controlar a proliferação de células cancerosas por meio de moduladores da inflamação e antioxidantes  enquanto o paciente aguarda ACT ou decisão baseada em exames. 4) Diminuir efeitos colaterais por meio de estratégias que aumentem a especificidade de ataque 5) Educar o paciente no seu estilo de vida em relação as abordagens preliminares promovendo durabilidade do tratamento e maior sobrevida.  No ciclo de fases , para não depender apenas da multiplicação de "Tils",  retirar  linfócitos T por aférese terapêutica (leucaférese) ou "bead magnetic", treinar sua especifidade de ataque usando a própria biópsia ou para pacientes com grande expressão PD1, CTLA-4 ou CD152 [2], e outros inibidores de "checkpoint"  PD1/PD-L1,2,3,4 (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab , durvalumab , avelumab...) , junto a biópsia,  para recolocar o exército treinado por infusão e/ou aplicando diretamente quando o fator clínico/tempo o requerer.  Depois de especificá-los,   aplicá-los inicialmente em pequenas doses  no local, usando estratégias de maior seletividade e especificidade,  com algum estímulo para que ataquem e depois de testados , em maior quantidade via soro. Modificar algumas Células dendríticas com plasmídeo para reconhecerem e apresentarem epítopos mutados de células cancerosas às células T. Em caso de inviabilidade e/ou não resposta positiva para estas estratégias, recorrer as associações quimioterapêuticas,  radioterapêuticas novas e/ou  mais tradicionais.

Este artigo contem a lista de ensaios clínicos aprovados pelo FDA junto com mais de 50 ensaios clínicos de sucesso correspondentes[3]. Calculamos que desde 2003 mais de 3000 ensaios clínicos imunoterápicos ocorreram  pelo mundo [4] e muitos deles já fizeram fase III e estão na fase comercial IV sendo aplicados e aumentando a sobrevida de pacientes oncológicos.

Mas nem tudo é tão positivo quando pensamos em efeitos colaterais e durabilidade. A  maior preocupação com inibidores de checkpoints por exemplo é descrita da seguinte forma:  "A via da morte programada 1 (PD-1) fornece sinais inibitórios que funcionam como um freio para respostas imunes. Esta via limita a iniciação e a duração das respostas imunitárias, protegendo assim os tecidos de danos imunomediados e doenças auto-imunes. No entanto, a via da PD-1 também inibe as respostas imunes aos tumores. O papel crítico da PD-1 na prevenção da imunidade antitumoral é demonstrado pelos efeitos transformadores do bloqueio da via da PD-1 em uma ampla gama de cânceres, com a marca da durabilidade da resposta. Apesar desse sucesso, a maioria dos pacientes não responde à monoterapia com PD-1, e alguns pacientes apresentam eventos adversos. Nesta revisão, discutimos as funções da via PD-1 e sua tradução para a imunoterapia do câncer. Também consideramos desafios e oportunidades atuais para a imunoterapia contra o câncer PD-1" [5]

Podemos ver que a expressão PD1 e CTLA-4 são sistemas adaptativos que protegem as células de ataques desnecessários nas alergias e doenças auto-imunes, cancelando o ataque imunológico das mesmas e por isto acabam protegendo tumores também . Neste trabalho alem de introduzirmos o conceito de melhora de biópsia e de qualidade de vida dos pacientes envolvidos, também acrescentamos a estratégia que satisfaz  os inibidores desta expressão para que estejam disponíveis quase apenas para células cancerígenas que estão usando este sistema adaptativo para se protegerem,  quando não deveriam. E desta forma  não atinja as outras que estão se defendendo de ataques alérgicos e auto-imunes e devem continuar a fazê-los.  Neste projeto de ensaio clínico percebemos que temos condições de aplicar a associação de síntese bioquímica para sistema de entrega seletiva (em relação a priorizar apenas células cancerosas) de fármacos e nanopartículas em geral à célula, assegurando assim menos efeitos colaterais indesejados e maior proteção do paciente.

Ensaio Clínico do tipo Adaptativo Incentivado pelo FDA

"O desenvolvimento de novas drogas é um processo demorado e caro. Recentemente, houve estagnação no desenvolvimento de novos compostos. Além disso, a taxa de atrito na pesquisa clínica também está aumentando. Temendo mais estagnação, a Food and Drug Administration divulgou a iniciativa do caminho crítico em 2004 e a lista de oportunidades do caminho crítico em 2006, destacando assim a necessidade de avançar projetos de testes inovadores. Uma das inovações sugeridas foi a realização de ensaios clínicos adaptativos, um método que promove a introdução de modificações pré-especificadas no projeto ou procedimentos estatísticos de um estudo em andamento, dependendo dos dados gerados a partir do estudo em questão, tornando o estudo mais flexível. Os ensaios de design adaptativo são propostos para impulsionar a pesquisa clínica, reduzindo o custo e fator tempo. Embora o conceito de ensaios clínicos adaptativos sejam redondos durante os últimos 40 anos, ainda há falta de uniformidade e compreensão sobre o assunto. Esta revisão destaca importantes metodologias projetadas adaptativas, além de cobrir as posições regulatórias sobre esta questão."[6][7][8]. Avanço de ensaios clínicos até 2018[9], podemos perceber uso de alimentos e medicamentos em ensaios adaptativos[10].

Carência  de  Ensaios  Clínicos no Brasil

O Brasil enfrenta diversas dificuldades para que ocorra de forma fluente o desenvolvimento tecnológico e científico, entre eles , destacamos em relação aos ensaios clínicos, entre eles podemos citar uma cultura pouco despertada para assuntos científicos, com um programa curricular que sobrecarrega alunos e professores a cumprirem deveres, passando assuntos rapidamente que serão decorados e esquecidos , portanto não permitindo um sistema de atração de projetos inovadores. O custo  da pesquisa clínica já é considerado altíssimo nos países desenvolvidos e capitalizados (U$300 milhões a U$ 1,5 bilhão), no Brasil isso se torna ainda mais inalcançável[11]. O número insuficiente de médicos para a população brasileira (1,85) ocupando 75o lugar [12], estando mal distribuídos [13], o que foi refletido inclusive na queda de mortalidade infantil [14][15] com a implementação do programa mais médicos que importaram milhares de médicos de Cuba [13], os deixa sem tempo de se dedicarem a pesquisa clínica. A dependência da pesquisa de laboratórios estrangeiros que são quase os únicos que bancam as caras fases clínicas; recebendo pouco apoio e insuficiente das agencias de fomento brasileiras como BNDS. Diante deste quadro,  os resultados em relação a ensaios clínicos ligados a imunoterapia no Brasil foram numericamente bastante humildes[16] como bem expressa a Dra Cecilia Ferreira da Silva:

"Neste estudo, apenas nove ensaios clínicos com anticorpos monoclonais e bio-medicamentos em oncologia foram identificados entre 2003 e 2012 no Brasil. Os tipos de câncer envolvidos — colorretal, gástrico, linfoma não-Hodgkin, melanoma, pulmão não pequenas células e renal — possuem altas taxas de incidência no país, justificando a realização dessas pesquisas. Apesar disso, o número de ensaios está aquém do necessário, dada a importância dessa classe de antineoplásicos. Destaca-se que não houve qualquer ensaio para câncer de mama ou de próstata, os de maior incidência no sexo feminino e masculino, respectivamente, no Brasil"(...)"Dois ensaios foram precocemente encerrados"[17][18][19]

Inibindo crescimento do Câncer e aumentando atividade Imunológica

O caso da terapia ACT bem sucedida de Judy Perkins[20][21]nos chamou a atenção pelo aumento de qualidade de vida no período que ela decidiu despedir-se passeando e fazendo "tudo que tinha vontade" . Calculamos que este período onde as fotos indicam passeios, sorrisos , muito prazer e desprendimento com preocupações que não importavam mais, tenham gerado efeito positivo na qualidade e quantidade de TILs e que isso contribuiu para seu tratamento dar certo.

Diversas pesquisas apontam estreita ligação entre atividade imunológica e alimentos, probióticos, psicoterapias e fisioterapias. [22][23] [24][25] [26][27][28], portanto, com objetivo de termos melhor qualidade e quantidade de linfócitos,  alguns trabalhos demonstram a estreita relação entre atividade e quantidade de células brancas atuantes com medidas estimuladoras diversas.  Portanto percebemos que fazer antes e durante  uma boa suplementação ortomolecular nutracêutica, usar alimentos moduladores de resposta inflamatória para controle do crescimento tumoral[29] e dietas anticâncer[30] ( Beliveau, Gingras, et e tal, 2003-2018)[31][32][33][34][35] ou dietas cetogênicas com restrição calórica, usar método do Dr Ornish[36][37][38][39] com exercícios (caso haja tal possibilidade), métodos de sonoterapia[40]com uso de tampões auriculares [41], psicoterapia, reposição da biota comensal intestinal, oral, estímulos imunitários diversos como choque térmico (que pode ser localizado),  e estímulos multidisciplinares e fisioterapias, fazer aférese terapêutica separando linfócitos antes e depois  , retirar a biópsia antes e depois para verificar abordagens de melhora das amostra de TILs infiltrados. Assim como percebemos na literatura melhores chances de cura em algum percentual usando estas estratégias, neste contexto calculamos que nossos TILs para ACT estarão mais ativos para cumprir sua tarefa, ao mesmo tempo que tais iniciativas poderão contribuir para maior sobrevida e qualidade de vida de nossos pacientes dos ensaios sob estas diretivas.

Sistema de melhora da Biópsia

Uma das grandes dificuldades no cultivo de linfócitos é a quantidade e a qualidade dos mesmos. Para obtermos mais TILs e em melhor qualidade , 4 (quatro) linhas de abordagens são descritas na literatura como tendo relação com qualidade e quantidade de atividade imunológica.

Para testar a eficiência destas abordagens , usamos alguns tipos de câncer onde a retirada da biópsia antes (que pode ser a do próprio exame) e depois, não representem risco ao paciente.

Alguns apresentam cuidados em relação a biópsias em câncer[42], outros defendem que elas devem ser feitas somente em centros de tratamento[43]antes e depois destes procedimentos ,  devido poder desencadear ainda mais sua proliferação, outros porém destacam que dada a virulência não se pode pestanejar em definir pelo exame citológico logo e em seguida o tratamento rápido. Em câncer de boca onde 90% são de células escamosas, a biópsia comparativa de pequenas raspagens antes e depois,  poderão ser feitas como medida que permite maior cuidado no acompanhamento da eficiência das mesmas . Desta forma justificamos aqui a relação com sistema imunológico de cada linha de abordagem de forma ampla, recomendando espeficificamente algumas aplicações para que possa participar do processo de preparo para o cultivo de TILs bem como o desmascaramento de PD1, CTLA-4 pelos anti PD1 e anti CTLA-4 "mabs".

Imunoterapia em Câncer Oral

Devido estar mais exposto, permite melhores exames, maiores estudos,  e, apesar dos resultados [x]  tem potencial de ser melhor tratado ?

Nosso projeto iniciou nas dependências da CGDB  - Centro Goiano de Doenças da Boca da Faculdade de Odontologia - UFG, especificamente  durante as aulas da  matéria de câncer de boca do NL (Núcleo Livre de estudos da UFG) , onde visualizamos o mesmo quadro pessimista dos tratamentos tradicionais e a oportunidade de disponibilidade de exames de biópsia.  Em seguida consultamos os especialistas em imunologia da UFG para verificar a possibilidade de aplicarmos a técnica de cultivo de TILs e em face das necessidades e dificuldades apresentadas ,  consultamos a participação e ajuda do chefe  de pesquisa clínica oncológica do hospital Araújo Jorge, Dr Ruffo de Freitas Junior ,  para podemos prosseguir na elaboração prévia do desenho de nossas ações, assim como tem ocorrido com vários centros de pesquisa de câncer oral[44] . Como nestes ensaios clínicos fase II  200 pacientes[45] e em mais de 20 ensaios clínicos incluindo fase III [46]. Percebemos que diversos outros estudos clínicos paralelos e análogos  podem surgir devido ao multi-centro dos envolvidos,  demonstrando a repetição de semelhantes protocolos com algumas variações e/ou otimizações que cada tipo de câncer requerer.

Abordagem Nutracêutica

Alimentos e plantas medicinais são apontados em milhares de pesquisas como contendo princípios ativos potentes no combate ao câncer[47] .

Existem nutrições que modulam a resposta inflamatória e aumentam a atividade imunológica. Estes aspectos são importantes tanto para não permitir a proliferação do câncer como também para assegurar melhor "perfomance" do SI. Quais sinalizações imunológicas de crescimento podem ser moduladas ou reprimidas  por nutracêuticos? Que suplementos podem ter expectativa de corrigir metabolismos das células cancerígenas ? Qual papel os antioxidantes reconhecidos pelo CFM em suas resoluções últimas tem melhor atuação em células cancerosas ? Por percebermos certa expectativa positiva para determinados metabólicos, mas não a ponto de tornarem pilares de opção homologada de tratamento, categorizamos as mesmas aqui como medidas que auxiliam a qualidade e quantidade de TILs das biópsias, e melhoramento da qualidade de vida dos pacientes garantindo sua sobrevida e resposta aos tratamentos eleitos como mais efetivos.

Além disto, o artigo 7º da resolução do Conselho Federal de Medicina , determina quanto aos tratamentos propostos pela prática Ortomolecular que haja :

"I) correção nutricional e de hábitos de vida; II) reposição medicamentosa das deficiências de nutrientes, de acordo com o art. 2º; III) emprego terapêutico de vitaminas, sais minerais, ácidos graxos ou aminoácidos com finalidades de modular o "estresse oxidativo"; IV) remoção de minerais quando em excesso (ex.: ferro, cádmio) ou minerais tóxicos (ex.: chumbo, mercúrio, alumínio)[48]".

Depois da aplicação , estamos pesquisando protocolos antitrombóticos e diuréticos, para não entupir os rins e fígado de gordura gerada pelo acúmulo de células cancerosas mortas

Os recursos para isso são mais naturais e os sintéticos

Sintéticos recomendados por Softwares

Os sintéticos devem ser submetidos de preferência a análise dos softwares de interações medicamentosas (Lexi-Interact, Micromedex Drug, Interactions, iFacts, Medscape, Epocrates), verificando a resposta para cada conjunto de elementos.

Anticoagulantes

Um dos protocolos em tratamentos do câncer são os anti-trombóticos e diuréticos que ajudam a evitar entupimento de fígado e rins pela presença de muita proteísna e gordura gerada pela morte celular . Em se tratando de atuação de linfócitos que atuam em conjunto com os macrófagos, o efeito é menos devastador que a necrose de ataque causada por quimioterapias e radioterapias, contudo, mesmo assim, apesar de doses menores é sempre prudente contar com maior numero de células mortas no sangue. Para tanto a lista de medicamentos são:

1. Heparina (comercial: liquemine, actiparin, heparin, cellparin, heptar) - anticoagulante potenciador da antitrombina iii (inativando assim a trombina) com duração da ação dose dependente. Efeito imediato por via intravenosa (iv). Estimula, também, a liberação de lipase lipoproteica aumentando a depuração de tg (triglicerídeos) do plasma. Indicações: iam, embolia pulmonar, profilaxia de cateterismo cardíaco (arterial), tromboses venosa, etc.

2. Dalteparina (comercial: fragmin). É uma heparina de baixo peso molecular que inibe o fator xa (fator de stuart ativado).

Indicações: trombose venosa profunda, embolia pulmonar, angina instável, iam sem onda q;

3. Enoxaparina (comercial: clexane, cutenox, dripanina). Heparina de baixo peso molecular de ação inibitória do fator xa, com efeito mais estável e prolongado.

Indicações: trombose venosa profunda, embolia pulmonar, iam, cirurgias ortopédicas do quadril e coxofemural, cirurgias abdominais de risco, imobilidade completa no leito em doentes graves;

4. Nadroparina (comercial: fraxiparina, faxiparina tx). Heparina de baixo peso molecular de ação inibidora do fator xa.

Indicações: trombose venosa profunda, embolia pulmonar;

5. Femprocumona (comercial: marcoumar) - anticoagulante oral;

6. Varfarina (comercial: marevan, marfarin, coumadin) - anticoagulante oral usado, por exemplo, em prevenção de trombose após substituição de valvas cardíacas.

Antiplaquetários e antitrombóticos

1. Abciximab (comercial: reopro). Fração fab de ac monoclonal antitrombótico.

Indicações: iam;

2. Anti-trombina iii (comercial: kybernin-p). Hemoderivado concentrado de antitrombina iii humana: inibidor fisiológico da coagulação.

Indicação: hipercoagulabilidade por deficiência de antitrombina iii;

3. Clopidogrel (comercial: plavix, clopivix, iscover, lopigrel). Antiagregante plaquetário em vaso com lesão aterosclerótica.

Indicações: iam, avc ou obstrução arterial recente, coronariopatia aguda, prevenção de obstrução de ponte de safena;

4. Dipiridamol (comercial: persantin, dipiridamol). Antiagregante plaquetário e vasodilatador coronariano.

Indicações: profilaxia de tromboses, profilaxia de coronariopatias;

5. Ticlopidina (comercial: ticlid, plaketar, ticlobal). Antiagregante plaquetário.

Indicações: profilaxia de avc isquêmico, iam, profilaxia de obstrução de stent;

6. Tirofibana (comercial: agrastat). Antiagregante plaquetário. Indicações: iam, angina instável.

http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4789632P2/http://conhecimentovirtual.forumeiros.com/t144-anticoagulantes-antiplaquetarios-e-antitromboticos

Diuréticos Naturais

Os naturais podemos listar alguns como  uso de picão , costus spicatus (cana de macaco), e fitoterápicos em geral como folha seca de abacate, quebra-pedra, alcachofra, chapéu de couro e outros. O limão com casca pode ser congelado para quebrar paredes celulares e facilitar sua absorção. Depois deve ser  raspado para uso.  As catequinas do chá verde inibem a fosforilação do receptor do fator de crescimento endotelial vascular[49]. Catequinas do chá verde como novos compostos antitumorais e antiangiogênicos[50][51][52][53].

Abordagem Probiótica

A relação da biota com atividade dos linfócitos [54] nos abre caminho para entender a causa e a solução de muitos tipos câncer e doenças. Quantas cepas comensais podem ser repostas nos pacientes ? Qual o quadro ideal de competição  de comunidades da biota?A reposição da biota intestinal, oral, de partes íntimas, pelo,  cabelo, etc pode ser possível através de quais medidas? Verificar participação e patrocínio de repositores como :

FQM - Simbioflora

http://www.fqmfarmanutricao.com.br/

MSD - Floratil

Repoflor - http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=9205762014&pIdAnexo=2259815

Existe  relação de sistema imunológico com nossa biota e também relação da biota com surgimento de diversos tipos de câncer. Por meio destas duas observações percebemos que repor cepas comensais nos pacientes estaremos eliminando causas para o retorno do câncer e dos fatores  de comorbidade na manutenção e origem do mesmo.

A higienização e saneamento básico  podem tanto erradicar doenças como promover outras ligadas a cepas resistentes e falta de competição de microorganismos numa espécie análoga de praga microbiológica que se desenvolve mais na falta de competidores.

A relação etiológica com diversos tipos de tumor é amplamente documentada em relação sobretudo a biota intestinal , mas podemos perceber sua relação também com a biota oral, esôfago, intestinal e do estômago [55][56] "nesta intrincada cadeia de fatores locais, devem ser consideradas, além da ação do fumo e da bebida, as alterações da mucosa como também o papel dos fungos, dada a sua importância, decorrente do seu alto poder de nitrosação na possível transformação maligna, ainda não totalmente elucidada. Assim, a ação fúngica, deve ser melhor avaliada quanto ao seu papel, mesmo que coadjuvante na etiologia das neoplasias bucais". Revisões bibliográficas discutem "o impacto da microbiota na iniciação, desenvolvimento e progressão do câncer em diferentes tipos de células humanas" [57][58].

Nossa cultura tanto no mundo acadêmico que se estende ao mundo popular , demonstra estar deficiente ao preocupar-se unicamente em limpar, ter higiene , usar bactericidas e antibióticos, sem se preocupar em repor cepas de bactérias comensais de alto poder de competir com isoladas cepas nocivas a saúde humana que acabam resistindo mais a estes expedientes passando a possuir todo território sem competidores causando ainda mais doenças[59][60].

"Em contraste com a evidência de que a higiene protege a saúde e previne a morte por doenças infecciosas, a hipótese da higiene sugere que o saneamento e a limpeza na sociedade moderna também são fatores de risco para o desenvolvimento de doenças imunomediadas. A hipótese da higiene foi inicialmente formulada para explicar o aumento acentuado na prevalência de alergias nas sociedades ocidentais. Estudos confirmam uma maior prevalência de asma e alergia em áreas urbanas e em países desenvolvidos quando comparados com áreas rurais e em países em desenvolvimento. Existe uma associação inversa entre o tamanho da família e doença(14). Assim, entra em debate se a infecção precipta ou previne a desregulação imunológica, motivando, entre outros, nosso conhecimento sobre a composição microbiana do ecossistema intestinal e que está expandindo-se rapidamente com a introdução de técnicas moleculares. Diferenças na composição da microbiota intestinal e sua relação entre saúde e atopia ou doença inflamatória do intestino tem sido repetidamente relatadas.Dados recentes sobre a doença inflamatória intestinal sugerem diversidade reduzida e instabilidade temporal do microecossistema intestinal(15)" [61].

Abordagem Fisioterapêutica

Quais ações fisioterápicas são mais indicadas para contribuir com a melhora da biópsia e complemento de tratamento do câncer ? Qual questionário determinará as melhores ações para cada tipos de quadro clínico?

Definir quais ajudas fisioterapêuticas pode ser de grande valia para diversos aspectos no tratamento. Muitas vezes alguns aspectos do paciente precisam de uma intervenção que fará a grande diferença para boa resposta de outros tratamentos, sobretudo quando se trata de aumento de atividade imunológica. "Quando as células são expostas a insultos fisiológicos e ambientais, como hipertermia, isquemia, anoxia, toxinas ou luz ultravioleta (UV), partículas virais, cirúrgicas / emocionais / mecânicas ou outros tipos de estresse, uma resposta natural de defesa é aumentar drasticamente a síntese. de um pequeno grupo de proteínas que são comumente conhecidas como proteínas de “choque térmico” (HSPs). A expressão elevada destas proteínas de stress permite que as células resistam a condições de outra forma letais. HSPs são evolutivamente conservados e ubiquamente expressos em todos os organismos e em diferentes compartimentos subcelulares . As HSPs desempenham múltiplos papéis em células eucarióticas, mas sua função primária é servir como acompanhantes moleculares . Sua função de acompanhamento é mediada facilitando o dobramento de proteínas e mantendo as estruturas e funções inatas de suas proteínas clientes quando as células são submetidas a desafios homeostáticos . Além disso, as HSPs estão envolvidas em vários processos celulares importantes, tais como montagem de proteínas, secreção, transporte, translocação e degradação protéica e regulação de fatores de transcrição, especialmente o redobramento das proteínas desdobradas [62]

Ozonioterapia

A autohemo-ozonioterapia diminui níveis séricos de citocinas inflamatórias[63][64] o que inibe o crescimento do câncer, e está associada a algumas quimioterapias[65]. " o crescimento do tumor é suprimido após o tratamento com água ozonizada à medida que a quantidade de CDDP( Cisplatina) que chega ao tumor aumenta quando a perfusão sanguínea intratumoral é aumentada devido à água ozonizada . Assim, a administração de ozonatos a água pode ser uma nova abordagem terapêutica para resolver as preocupações atuais em relação ao tratamento antitumoral[66]."

Abordagem Psicoterápica Neurotransmissora

Sempre é bom observar aspectos psicológicos[67][68][69][70] , social, neurológica,  e até metafísicos chamados de "espirituais" na pessoa, pois as células brancas T obedecem aos neurônios (Candace Pert)[71], então todo aspecto familiar, pensamentos, positivismo, alegria, presente, flores, reconciliações, nutrições, suplementações..; devem ser trabalhados para que os linfócitos se ativem mais facilmente, pois se observou que ocorre pouca atividade deles em pessoas deprimidas . Mesmo assim, este protocolo parece suplantar um pouco este aspecto, pelo fato de podermos acompanhar os ativados se multiplicando.

Quais métodos poderão ser utilizados para traumas emocionais, aspectos familiares, aspectos neurológicos, aspectos psiquiátricos, psicológicos, espirituais, relacionados com o sagrado, culpa, aspectos mais metafísicos, efeito psicossomático, efeito placebo, diálogo entre neurônio e células t, tanatologia ?

Como as células T possuem memoria e conversam, dizemos que as mesmas possuem algum tipo de cérebro que busca controlar as vontades do ser vivo, em relação ao prazer, homeostase e equilíbrio. Os aspectos neurotransmissores estudados desde a Dra Candice Pert ao acompanhar conversas por meio de moléculas informacionais dos neurônios aos linfócitos T, comandatários da resposta imune, que maior peso tem sido avaliado para com a influencia dos aspectos psicológicos e neurológicos como fundamentais no tratamento , recuperação e manutenção de tratamentos.

The Effects of Mind-Body Interventions on Sleep Quality: A Systematic Review.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26161128

Neuendorf, Rachel; Wahbeh, Helané; Chamine, Irina; Yu, Jun; Hutchison, Kimberly; Oken, Barry S. (2015). «The Effects of Mind-Body Interventions on Sleep Quality: A Systematic Review». Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine: eCAM. 2015. 902708 páginas. ISSN 1741-427X. PMC PMC4487927Acessível livremente. PMID 26161128. doi:10.1155/2015/902708

Mind-Body Medicine and Immune System Outcomes: A Systematic Review

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3516431/

http://www.jneurosci.org/content/25/45/10390

Benedetti, Fabrizio; Mayberg, Helen S.; Wager, Tor D.; Stohler, Christian S.; Zubieta, Jon-Kar (9 de novembro de 2005). «Neurobiological Mechanisms of the Placebo Effect». Journal of Neuroscience (em inglês). 25 (45): 10390–10402. ISSN 0270-6474. PMID 16280578. doi:10.1523/JNEUROSCI.3458-05.2005

Após retirada de biópsias humanas usar ACT para todos os TILs de todos os pacientes contendo os mesmos; os que apresentarem TILs na primeira biópsia do diagnóstico ou na segunda biópsia comparativa após sistema de melhoramento deverão pertencer a dois processos de cultivos . Conforme critério clínico  ir mapeando possibilidades de usar retirada de biópsia antes e depois  para comparar eficiência de estímulos epigenéticos. Diversos estímulos deverão ocorrer 3 dias antes da retirada como alternância de temperatura usando gelo no local com a finalidade de aumentar TILS , autohemoozonioterapia e fitoterapia.

Como ensaio adaptativo ir verificando o cultivo, ao mesmo tempo aplicar PBLs retirando sangue periférico e treinar ex vivo linfócitos para depois multiplicá-los e/ou ir alternando treinamento /infusão.

Os pacientes que apresentarem problemas ou falta de TILs , fazer testes de biomarcadores (MSD ofereceu de graça[72]) e havendo expressão PD1, TCLA-4, comparar e acompanhar a possibilidade de TILs em multiplicação e decidir ou não aplicar inibidores de checkpoints de diversos fabricantes como Pembrolizumab da MSD,  no treinamento ou diretamente caso haja histórico positivo para determinado  caso . Caso não se aplique com carreadores seletivos, verificar a possibilidade mecânicas de aplicar "Mab" para em seguida retirar TILs agora infiltrados para cultivo ; em seguida fazer parcial ou total leucaférese , para que selecionar apenas os maturados para o câncer específico e retornar ao sangue, evitando assim doenças auto-imunes e efeitos colaterais.

Aplicar seletivamente outros tipos de inibidores conforme estudos de resultados em pequenos grupos randomizados.

Modificar algumas Células dendríticas com plasmídeo para reconhecerem e apresentarem epítopos mutados das células cancerosas às células T.

Havendo resultados negativos o ensaio permite conjugações de quimioterapia de baixa invasibilidade do tipo Caelyx , capecitabina (Xeloda), Glivec, fazer associações e/ou  usar ou não cirurgias, quimioterapias e radioterapias novas conforme análise clínica de casos .

Separando linfócitos infiltrados das biópsias (TILs), em seguida multiplicar TILs e  treinar os linfócitos ainda não especificados a atacar o câncer.  Multiplicá-los usando cultura de linfócitos (Kit) ou soro de boi saudável e testado + interleucinas + sangue periférico radiado (que é o método padrão na cultura de linfócitos). Na cultura sob controle de patógenos,  testar no lugar de "sala limpa" sistema probiótico com competidores e usar antibióticos  para fungos e  bactérias que podem ser naturais como extrato de urtiga, barbatimão, etc) , dependendo da sensibilidade das cepas candidatas e verificadas nos substratos e variantes de manuseio.

Uma opção a sala "limpa" poderia ser calculada usando sistema de hospedagem da cultura de células linfócitos revestida com própolis para se tornar asséptico sem perder a temperatura ideal que deve ser 37°C. Tentaremos multiplicar imitando sistema das abelhas.  Ir fazendo acompanhamento para verificar se os linfócitos estão se multiplicando e atacando pequenas biópsias in vitro. Durante o processo usar estímulos  "checkpoints" percebendo aos poucos  seus efeitos in vivo.

ETAPA 1 - Terapia Til e ACT (adoptive T cell therapy)

"O tratamento de pacientes com melanoma metastático com linfócitos autólogos de infiltração tumoral (TIL) mostra respostas clínicas robustas e reprodutíveis em ensaios clínicos executado em vários centros especializados em todo o mundo[73][74][75][76]"

Assim que vemos o sucesso das imunoterapias ACT já em fase clínica I e II até 2018: "A terapia celular adotiva ( ACT ) utilizando células T derivadas de linfócitos infiltrantes de tumor ( TIL ) ou células T geneticamente modificadas para expressar receptores de reconhecimento de tumores emergiu como uma terapia potente e potencialmente curativa para vários tipos de câncer. Muitas terapias baseadas em ACT entraram recentemente no teste clínico de fase tardia, com várias terapias com células T já alcançando aprovação regulatória para o tratamento de pacientes com malignidades de células B. Nesta revisão, resumimos brevemente os princípios de células T transferidas adotivamente para o tratamento do câncer"[77]. Veja reportagem do Domingo Espetacular sobre o caso de Juddy Perkins[78] . Revisão bibliográfica de 2014: Explorando o potencial curativo da terapia adotiva de células T para o câncer[79] . ACT com mais de 50% de eficiência para melanoma em 2012[80]. Aprimoramento da ACT - 2018[81]. 90% de eficiência de car-t em LLA[82].

A reportagem da publicação científica, onde houve o relato de  cura do câncer de mama  multiplicando  os linfócitos T da biópsia num meio de cultura devido estarem em numero insuficiente é bastante animadora, dos 3 pacientes tratados uma ficou totalmente curada, sendo que uma morreu por complicações ligadas a infecciosas (Cultura de linfócitos precisa deste cuidado em extremo ou Judy Perkins executou protocolo de melhora imunológica antes ?) .

Quando os linfócitos atacam uma célula cancerosa elas memorizam aquela célula e se multiplicam passando sua memória para células filhas,  duplicando a si mesmas com a mesma memória, e o resultado disso é aumento do número de soldados que atacarão aquele tipo específico de célula.

ETAPA  2 - Inibidores de Checkpoint em Ensaios Clínicos I, II e III com vários tipos de Tumores

Só dos dois últimos anos , mais de 500 ensaios clínicos usando de PD-1 e PD-L1 foram realizados em milhares de pacientes. E o uso de inibidores  PD-1 / PD-L1 foram aprovados para o tratamento diversos tipos de  câncer.

A entrega seletiva de fármacos ás células cancerígenas tem sido uma preocupação que evita efeitos colaterais [83], o objetivo é evitar que se taque outras células saudáveis . Usamos um sistema seletivo de delivery usando fosfoetanolamina[84][85] [86], como na função de delivery estando aprovado aprovado medicamento na ANVISA[87][88] [89] ligada a fator tamponado de atração de um câncer específico, tendo assim dupla afinidade para uma entrega seletiva diminuindo assim as chances de efeitos colaterais.

O Checkpoint entre PD-1 e PD-L1 (proteína da morte celular programada) onde PD-1 é o Receptor, e o PD-L1 é o agente ligante (efetor). Existem no sistema imunológico proteínas que regulam sua ativação ou inativação. Essas proteínas  ligam e desligam as células de defesa. Ou como bem expressa o oncologista Felipe Ades, "Sua função normal no corpo é ligar as células imunológicas para combater infecções e em seguida desligar quando a infecção está curada e as células não são mais necessárias" [90] .  "Ocorre que  alguns tipos de câncer usam essa rota para bloquear a resposta imune do paciente e continuar crescendo" [91].

O sucesso com inibidores de checkpoints tem sido amplamente divulgado [92][93][94].Monoclonal para câncer de prostata[95] .

Neste estudo foi avaliado pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab , durvalumab e avelumab. Mas somente o pembrolizumab foi destacado como de eficiência superior a quimioterapia [96][97].Aqui comparou  3 pembrolizumab, atezo e nivolumab[98] [99][100]

Esse oncologista fala que 50 % dos pacientes que apresentam alto indice de PDL1 o tratamento é eficiente, o restante vai pra quimioterapia....mas se usássemos reposição da biota,  foafoetanolamina,  d3 , alfa lipoico,  alloe vera, etc..  estimularia expressão PDL1 ? MSD (Merck & Co. Inc) oferece teste gratuito de biomarcador para pacientes com câncer gástrico - KEYTRUDA (PEMBROLIZUMADE), APROVADO NA ANVISA PARA MELANOMA, PULMÃO E UROTELIAL(BEXIGA).

https://rmconsult.blogspot.com/2018/09/msd-oferece-teste-gratuito-de.html

https://youtu.be/XpRXoNFtfF8

Aqui o pembrolizumab demonstrou eficiência somente em indivíduos com deficiência no sistema mismatch-repair

sorafenib + vorinostat (quimioterápicos) aumentou efeito  anti PD1 para adenocarcinoma pancreático

https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15384047.2018.1507258

http://chemocare.com/chemotherapy/drug-info/SipuleucelT.aspx

Aspectos que podemos avaliar nos medicamentos para hipertensão e diabetes mellitos , linquenoides, que causam linquen plano pela  atração de linfócitos[101].

Dentro de uma perspectiva de planejamento da célula montamos um grupo que estuda a célula como uma máquina projetada. Esta concepção tem repercução em algumas publicações como (Behe[102][103]; Hunter, 2012[104]; Adami, 2000[105]; Loening, 2006[106][107], 2017; Sheldon, 2008[108]; Denton,1986[109]2004[110]; Zuñiga, 2016[111], Meyer, 2009, 2013[112]; Webe BH, 2010[113][114][115]; Moriwitz, 1992;  Kaufmann, 1993[116]; Dembsk, 2004; Meester, 2009[117]; Gonzáles, 2004; Axe, 2016[118][119])

o sistema de ataque e todo sistema da célula parecem ter sido planejados por um "Design" que está nos dizendo agora : "bastaria vocês entenderem  que os linfócitos T foram programados para matar  o câncer e apenas  cooperarem  com o que já está estabelecido para que eles façam".

Referências

  1. Ir para cima↑ Pène, Jérôme; Chevalier, Sylvie; Preisser, Laurence; Vénéreau, Emilie; Guilleux, Marie-Hélène; Ghannam, Soufiane; Molès, Jean-Pierre; Danger, Yannic; Ravon, Elisa (1 de junho de 2008). «Chronically Inflamed Human Tissues Are Infiltrated by Highly Differentiated Th17 Lymphocytes». The Journal of Immunology (em inglês). 180 (11): 7423–7430. ISSN 0022-1767. PMID 18490742. doi:10.4049/jimmunol.180.11.7423
  2. Ir para cima↑ Buchbinder, Elizabeth I.; Desai, Anupam (2016). «CTLA-4 and PD-1 Pathways». American Journal of Clinical Oncology (em inglês). 39 (1): 98–106. ISSN 0277-3732. doi:10.1097/COC.0000000000000239
  3. Ir para cima↑ Alsaab, Hashem O.; Sau, Samaresh; Alzhrani, Rami; Tatiparti, Katyayani; Bhise, Ketki; Kashaw, Sushil K.; Iyer, Arun K. (23 de agosto de 2017). «PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome». Frontiers in Pharmacology. 8. ISSN 1663-9812. PMC 5572324Acessível livremente. PMID 28878676. doi:10.3389/fphar.2017.00561
  4. Ir para cima↑ «Home - ClinicalTrials.gov» (em inglês)
  5. Ir para cima↑ LaFleur, Martin W.; Muroyama, Yuki; Drake, Charles G.; Sharpe, Arlene H. (15 de janeiro de 2018). «Inhibitors of the PD-1 Pathway in Tumor Therapy». The Journal of Immunology (em inglês). 200 (2): 375–383. ISSN 0022-1767. PMID 29311378. doi:10.4049/jimmunol.1701044
  6. Ir para cima↑ Mahajan, Rajiv; Gupta, Kapil (2010). «Adaptive design clinical trials: Methodology, challenges and prospect». Indian Journal of Pharmacology. 42 (4): 201–207. ISSN 0253-7613. PMID 20927243. doi:10.4103/0253-7613.68417
  7. Ir para cima↑ Bowalekar, Suresh (2011). «Adaptive designs in clinical trials». Perspectives in Clinical Research. 2 (1): 23–27. ISSN 2229-5488. PMC 3088952Acessível livremente. PMID 21584178. doi:10.4103/2229-3485.76286
  8. Ir para cima↑ Chow, Shein-Chung; Chang, Mark (2 de maio de 2008). «Adaptive design methods in clinical trials - a review». Orphanet Journal of Rare Diseases. 3. 11 páginas. ISSN 1750-1172. PMC 2422839Acessível livremente. PMID 18454853. doi:10.1186/1750-1172-3-11
  9. Ir para cima↑ Shan, Guogen; Banks, Sarah; Miller, Justin B.; Ritter, Aaron; Bernick, Charles; Lombardo, Joseph; Cummings, Jeffrey L. (2018). «Statistical advances in clinical trials and clinical research». Alzheimer's & Dementia (New York, N. Y.). 4: 366–371. ISSN 2352-8737. doi:10.1016/j.trci.2018.04.006
  10. Ir para cima↑ Mahajan, Rajiv; Gupta, Kapil (2010). «Food and drug administration's critical path initiative and innovations in drug development paradigm: Challenges, progress, and controversies». Journal of Pharmacy & Bioallied Sciences. 2 (4): 307–313. ISSN 0975-7406. PMC 2996064Acessível livremente. PMID 21180462. doi:10.4103/0975-7406.72130
  11. Ir para cima↑ Collier, Roger (3 de fevereiro de 2009). «Drug development cost estimates hard to swallow». CMAJ : Canadian Medical Association Journal. 180 (3): 279–280. ISSN 0820-3946. PMID 19188620. doi:10.1503/cmaj.082040
  12. Ir para cima↑ «Physicians density by country - Thematic Map - World» (em inglês)
  13. ↑ Ir para:a b Pinto, Hêider Aurélio; Oliveira, Felipe Proenço de; Santana, José Santos Souza; Santos, Felipe de Oliveira de Souza; Araujo, Sidclei Queiroga de; Figueiredo, Alexandre Medeiros de; Araújo, Grasiela Damasceno de; Pinto, Hêider Aurélio; Oliveira, Felipe Proenço de (2017). «The Brazilian More Doctors Program: evaluat ing the implementation of the Provision axis from 2013 to 2015». Interface - Comunicação, Saúde, Educação. 21: 1087–1101. ISSN 1414-3283. doi:10.1590/1807-57622016.0520
  14. Ir para cima↑ Carneiro, Vânia Barroso; Maia, Camila Rosângela Maciel; Ramos, Edson Marcos Leal Soares; Castelo-Branco, Socorro (2018). «Tecobé in Marajó: trend of indicators for the monitoring of primary care before and during the More Physicians for Brazil Program». Ciencia & Saude Coletiva. 23 (7): 2413–2422. ISSN 1678-4561. doi:10.1590/1413-81232018237.19052016
  15. Ir para cima↑ Sousa, Angelica; Dal Poz, Mario R.; Boschi-Pinto, Cynthia (2013). «Reducing inequities in neonatal mortality through adequate supply of health workers: evidence from newborn health in Brazil». PloS One. 8 (9): e74772. ISSN 1932-6203. PMC 3779240Acessível livremente. PMID 24073222. doi:10.1371/journal.pone.0074772
  16. Ir para cima↑ Silva, Cecilia Ferreira da; Silva, Miriam Ventura da; Osorio-de-Castro, Claudia Garcia Serpa (2016). «Os ensaios clínicos e o registro de anticorpos monoclonais e biomedicamentos oncológicos no Brasil». Revista Panamericana de Salud Pública. 39: 149–156. ISSN 1020-4989
  17. Ir para cima↑ Silva, Cecilia Ferreira da; Silva, Miriam Ventura da; Osorio-de-Castro, Claudia Garcia Serpa (2016). «Os ensaios clínicos e o registro de anticorpos monoclonais e biomedicamentos oncológicos no Brasil». Revista Panamericana de Salud Pública. 39: 149–156. ISSN 1020-4989
  18. Ir para cima↑ «27 de novembro - Dia Nacional de Combate ao Câncer». Ministério da Saúde. Consultado em 17 de novembro de 2018.
  19. Ir para cima↑ «27 de novembro - Dia Nacional de Combate ao Câncer». Ministério da Saúde. Consultado em 17 de novembro de 2018.
  20. Ir para cima↑ Zacharakis, Nikolaos; Chinnasamy, Harshini; Black, Mary; Xu, Hui; Lu, Yong-Chen; Zheng, Zhili; Pasetto, Anna; Langhan, Michelle; Shelton, Thomas (2018). «Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer». Nature Medicine (em inglês). 24 (6): 724–730. ISSN 1078-8956. doi:10.1038/s41591-018-0040-8
  21. Ir para cima↑ Domingo Espetacular (17 de junho de 2018), Pesquisadores curam paciente com câncer de mama através da imunoterapia, consultado em 17 de novembro de 2018.
  22. Ir para cima↑ Ornish, Dean; Weidner, Gerdi; Fair, William R.; Marlin, Ruth; Pettengill, Elaine B.; Raisin, Caren J.; Dunn-Emke, Stacey; Crutchfield, Lila; Jacobs, F. Nicholas (2005). «Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer». The Journal of Urology. 174 (3): 1065–1069; discussion 1069–1070. ISSN 0022-5347. PMID 16094059. doi:10.1097/01.ju.0000169487.49018.73
  23. Ir para cima↑ Ornish, Dean; Magbanua, Mark Jesus M.; Weidner, Gerdi; Weinberg, Vivian; Kemp, Colleen; Green, Christopher; Mattie, Michael D.; Marlin, Ruth; Simko, Jeff (17 de junho de 2008). «Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (24): 8369–8374. ISSN 0027-8424. PMID 18559852. doi:10.1073/pnas.0803080105
  24. Ir para cima↑ Campbell, T. Colin (2017). «Cancer Prevention and Treatment by Wholistic Nutrition». Journal of Nature and Science. 3 (10). ISSN 2377-2700. PMID 29057328
  25. Ir para cima↑ «Natural products in anticancer therapy». Current Opinion in Pharmacology (em inglês). 1 (4): 364–369. 1 de agosto de 2001. ISSN 1471-4892. doi:10.1016/S1471-4892(01)00063-7
  26. Ir para cima↑ «Isoxazoline containing natural products as anticancer agents: A review». European Journal of Medicinal Chemistry (em inglês). 77: 121–133. 22 de abril de 2014. ISSN 0223-5234. doi:10.1016/j.ejmech.2014.02.063
  27. Ir para cima↑ «Anticancer polysaccharides from natural resources: A review of recent research». Carbohydrate Polymers (em inglês). 90 (4): 1395–1410. 6 de novembro de 2012. ISSN 0144-8617. doi:10.1016/j.carbpol.2012.07.026
  28. Ir para cima↑ Guo, B.; Wang, Y.; Sun, X.; Tang, K. (2008). «Bioactive natural products from endophytes: A review». Applied Biochemistry and Microbiology (em inglês). 44(2): 136–142. ISSN 0003-6838. doi:10.1134/s0003683808020026
  29. Ir para cima↑ Lamy, Sylvie; Ouanouki, Amira; Béliveau, Richard; Desrosiers, Richard R. (10 de março de 2014). «Olive oil compounds inhibit vascular endothelial growth factor receptor-2 phosphorylation». Experimental Cell Research. 322 (1): 89–98. ISSN 1090-2422. PMID 24326154. doi:10.1016/j.yexcr.2013.11.022
  30. Ir para cima↑ Gingras, Denis; Béliveau, Richard (2011). «Colorectal cancer prevention through dietary and lifestyle modifications». Cancer Microenvironment: Official Journal of the International Cancer Microenvironment Society. 4 (2): 133–139. ISSN 1875-2284. PMC 3170421Acessível livremente. PMID 21909875. doi:10.1007/s12307-010-0060-5
  31. Ir para cima↑ Annabi, Borhane; Lord-Dufour, Simon; Vézina, Amélie; Béliveau, Richard (2012). «Resveratrol Targeting of Carcinogen-Induced Brain Endothelial Cell Inflammation Biomarkers MMP-9 and COX-2 is Sirt1-Independent». Drug Target Insights. 6: 1–11. ISSN 1177-3928. PMC 3329184Acessível livremente. PMID 22523472. doi:10.4137/DTI.S9442
  32. Ir para cima↑ Lamy, Sylvie; Akla, Naoufal; Ouanouki, Amira; Lord-Dufour, Simon; Béliveau, Richard (1 de agosto de 2012). «Diet-derived polyphenols inhibit angiogenesis by modulating the interleukin-6/STAT3 pathway». Experimental Cell Research. 318(13): 1586–1596. ISSN 1090-2422. PMID 22522122. doi:10.1016/j.yexcr.2012.04.004
  33. Ir para cima↑ Michaud-Levesque, Jonathan; Bousquet-Gagnon, Nathalie; Béliveau, Richard (1 de maio de 2012). «Quercetin abrogates IL-6/STAT3 signaling and inhibits glioblastoma cell line growth and migration». Experimental Cell Research. 318 (8): 925–935. ISSN 1090-2422. PMID 22394507. doi:10.1016/j.yexcr.2012.02.017
  34. Ir para cima↑ Ché, Christian; Yang, Gaoqiang; Thiot, Carine; Lacoste, Marie-Claude; Currie, Jean-Christophe; Demeule, Michel; Régina, Anthony; Béliveau, Richard; Castaigne, Jean-Paul (8 de abril de 2010). «New Angiopep-modified doxorubicin (ANG1007) and etoposide (ANG1009) chemotherapeutics with increased brain penetration». Journal of Medicinal Chemistry. 53 (7): 2814–2824. ISSN 1520-4804. PMID 20210346. doi:10.1021/jm9016637
  35. Ir para cima↑ Perry, Marie-Claude; Demeule, Michel; Régina, Anthony; Moumdjian, Robert; Béliveau, Richard (2010). «Curcumin inhibits tumor growth and angiogenesis in glioblastoma xenografts». Molecular Nutrition & Food Research. 54 (8): 1192–1201. ISSN 1613-4133. PMID 20087857. doi:10.1002/mnfr.200900277
  36. Ir para cima↑ Ornish, D. M.; Lee, K. L.; Fair, W. R.; Pettengill, E. B.; Carroll, P. R. (2001). «Dietary trial in prostate cancer: Early experience and implications for clinical trial design». Urology. 57 (4 Suppl 1): 200–201. ISSN 1527-9995. PMID 11295627
  37. Ir para cima↑ Frattaroli, Joanne; Weidner, Gerdi; Dnistrian, Ann M.; Kemp, Colleen; Daubenmier, Jennifer J.; Marlin, Ruth O.; Crutchfield, Lila; Yglecias, Loren; Carroll, Peter R. (2008). «Clinical events in prostate cancer lifestyle trial: results from two years of follow-up». Urology. 72 (6): 1319–1323. ISSN 1527-9995. PMID 18602144. doi:10.1016/j.urology.2008.04.050
  38. Ir para cima↑ Ornish, Dean; Weidner, Gerdi; Fair, William R.; Marlin, Ruth; Pettengill, Elaine B.; Raisin, Caren J.; Dunn-Emke, Stacey; Crutchfield, Lila; Jacobs, F. Nicholas (2005). «Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer». The Journal of Urology. 174 (3): 1065–1069; discussion 1069–1070. ISSN 0022-5347. PMID 16094059. doi:10.1097/01.ju.0000169487.49018.73
  39. Ir para cima↑ Daubenmier, Jennifer J.; Weidner, Gerdi; Marlin, Ruth; Crutchfield, Lila; Dunn-Emke, Stacey; Chi, Christine; Gao, Billy; Carroll, Peter; Ornish, Dean (2006). «Lifestyle and health-related quality of life of men with prostate cancer managed with active surveillance». Urology. 67 (1): 125–130. ISSN 1527-9995. PMID 16413347. doi:10.1016/j.urology.2005.07.056
  40. Ir para cima↑ Neuendorf, Rachel; Wahbeh, Helané; Chamine, Irina; Yu, Jun; Hutchison, Kimberly; Oken, Barry S. (2015). «The Effects of Mind-Body Interventions on Sleep Quality: A Systematic Review». Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine: eCAM. 2015. 902708 páginas. ISSN 1741-427X. PMC 4487927Acessível livremente. PMID 26161128. doi:10.1155/2015/902708
  41. Ir para cima↑ Hu, Rong-Fang; Jiang, Xiao-Ying; Chen, Junmin; Zeng, Zhiyong; Chen, Xiao Y.; Li, Yueping; Huining, Xin; Evans, David J. W. (6 de outubro de 2015). «Non-pharmacological interventions for sleep promotion in the intensive care unit». The Cochrane Database of Systematic Reviews (10): CD008808. ISSN 1469-493X. PMID 26439374. doi:10.1002/14651858.CD008808.pub2
  42. Ir para cima↑ Gerrand, Craig H.; Rankin, Kenneth (7 de dezembro de 2013). «The Hazards of Biopsy in Patients with Malignant Primary Bone and Soft-Tissue Tumors». London: Springer London (em inglês): 491–493. ISBN 9781447154501. doi:10.1007/978-1-4471-5451-8_129
  43. Ir para cima↑ «The Hazards of the Biopsy, Revisited. For the Members of... : JBJS». LWW(em inglês)
  44. Ir para cima↑ Economopoulou, Panagiota; Perisanidis, Christos; Giotakis, Evaggelos I.; Psyrri, Amanda (2016). «The emerging role of immunotherapy in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): anti-tumor immunity and clinical applications». Annals of Translational Medicine. 4 (9). ISSN 2305-5839. PMC 4876265Acessível livremente. PMID 27275486. doi:10.21037/atm.2016.03.34
  45. Ir para cima↑ «Immunotherapy Using Tumor Infiltrating Lymphocytes for Patients With Metastatic Human Papillomavirus-Associated Cancers - Full Text View - ClinicalTrials.gov»(em inglês)
  46. Ir para cima↑ Economopoulou, Panagiota; Perisanidis, Christos; Giotakis, Evaggelos I.; Psyrri, Amanda (2016). «The emerging role of immunotherapy in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): anti-tumor immunity and clinical applications». Annals of Translational Medicine. 4 (9). ISSN 2305-5839. PMC 4876265Acessível livremente. PMID 27275486. doi:10.21037/atm.2016.03.34
  47. Ir para cima↑ Granchi, Carlotta (5 de setembro de 2018). «ATP citrate lyase (ACLY) inhibitors: An anti-cancer strategy at the crossroads of glucose and lipid metabolism». European Journal of Medicinal Chemistry. 157: 1276–1291. ISSN 1768-3254. doi:10.1016/j.ejmech.2018.09.001
  48. Ir para cima↑ «RESOLUÇÃO CFM nº 1». www.portalmedico.org.br. Consultado em 17 de novembro de 2018.
  49. Ir para cima↑ Lamy, Sylvie; Gingras, Denis; Béliveau, Richard (15 de janeiro de 2002). «Green tea catechins inhibit vascular endothelial growth factor receptor phosphorylation». Cancer Research. 62 (2): 381–385. ISSN 0008-5472. PMID 11809684
  50. Ir para cima↑ Demeule, Michel; Michaud-Levesque, Jonathan; Annabi, Borhane; Gingras, Denis; Boivin, Dominique; Jodoin, Julie; Lamy, Sylvie; Bertrand, Yanick; Béliveau, Richard (2002). «Green tea catechins as novel antitumor and antiangiogenic compounds». Current Medicinal Chemistry. Anti-Cancer Agents. 2 (4): 441–463. ISSN 1568-0118. PMID 12678730
  51. Ir para cima↑ Gingras, Denis; Béliveau, Richard (2011). «Colorectal cancer prevention through dietary and lifestyle modifications». Cancer Microenvironment: Official Journal of the International Cancer Microenvironment Society. 4 (2): 133–139. ISSN 1875-2284. PMC 3170421Acessível livremente. PMID 21909875. doi:10.1007/s12307-010-0060-5
  52. Ir para cima↑ Durko, Lukasz; Malecka-Panas, Ewa (2014). «Lifestyle Modifications and Colorectal Cancer». Current Colorectal Cancer Reports. 10: 45–54. ISSN 1556-3790. PMC 3950624Acessível livremente. PMID 24659930. doi:10.1007/s11888-013-0203-4
  53. Ir para cima↑ Mehta, Mamta; Shike, Moshe (2014). «Diet and physical activity in the prevention of colorectal cancer». Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN. 12 (12): 1721–1726. ISSN 1540-1413. PMID 25505213
  54. Ir para cima↑ Umesaki, Yoshinori; Okada, Yasushi; Matsumoto, Satoshi; Imaoka, Akemi; Setoyama, Hiromi (1 de agosto de 1995). «Segmented Filamentous Bacteria Are Indigenous Intestinal Bacteria That Activate Intraepithelial Lymphocytes and Induce MHC Class II Molecules and Fucosyl Asialo GM1 Glycolipids on the Small Intestinal Epithelial Cells in the Ex-Germ-Free Mouse». Microbiology and Immunology (em inglês). 39 (8): 555–562. ISSN 0385-5600. doi:10.1111/j.1348-0421.1995.tb02242.x
  55. Ir para cima↑ Meir, Juliane; Hartmann, Elena; Eckstein, Marie-Therese; Guiducci, Eva; Kirchner, Florian; Rosenwald, Andreas; LeibundGut-Landmann, Salomé; Pérez, J. Christian (2018). «Identification of Candida albicans regulatory genes governing mucosal infection». Cellular Microbiology. 20 (8): e12841. ISSN 1462-5822. PMID 29575428. doi:10.1111/cmi.12841
  56. Ir para cima↑ Börnigen, Daniela; Ren, Boyu; Pickard, Robert; Li, Jingfeng; Ozer, Enver; Hartmann, Erica M.; Xiao, Weihong; Tickle, Timothy; Rider, Jennifer (2017). «Alterations in oral bacterial communities are associated with risk factors for oral and oropharyngeal cancer». Scientific Reports (em inglês). 7 (1). ISSN 2045-2322. doi:10.1038/s41598-017-17795-z
  57. Ir para cima↑ Zhang, Han; Sun, Litao (1 de julho de 2018). «When human cells meet bacteria: precision medicine for cancers using the microbiota». American Journal of Cancer Research. 8 (7): 1157–1175. ISSN 2156-6976
  58. Ir para cima↑ Kernbauer, Elisabeth; Ding, Yi; Cadwell, Ken (19 de novembro de 2014). «An enteric virus can replace the beneficial function of commensal bacteria». Nature(em inglês). 516 (7529). ISSN 0028-0836. doi:10.1038/nature13960
  59. Ir para cima↑ Guarner, Francisco (1 de novembro de 2007). «Hygiene, microbial diversity and immune regulation». Current Opinion in Gastroenterology (em inglês). 23 (6): 667–672. ISSN 0267-1379. doi:10.1097/MOG.0b013e3282eeb43b
  60. Ir para cima↑ Jiang, Wei; Wang, Xiaqiong; Zeng, Benhua; Liu, Lei; Tardivel, Aubry; Wei, Hong; Han, Jiahuai; MacDonald, H. Robson; Tschopp, Jurg (21 de outubro de 2013). «Recognition of gut microbiota by NOD2 is essential for the homeostasis of intestinal intraepithelial lymphocytes». Journal of Experimental Medicine (em inglês). 210(11): 2465–2476. ISSN 0022-1007. PMID 24062413. doi:10.1084/jem.20122490
  61. Ir para cima↑ «Moreira Jr Editora | RBM Revista Brasileira de Medicina». www.moreirajr.com.br. Consultado em 17 de novembro de 2018.
  62. Ir para cima↑ Chatterjee, Suman; Burns, Timothy F. (15 de setembro de 2017). «Targeting Heat Shock Proteins in Cancer: A Promising Therapeutic Approach». International Journal of Molecular Sciences. 18 (9). ISSN 1422-0067. PMC 5618627Acessível livremente. PMID 28914774. doi:10.3390/ijms18091978
  63. Ir para cima↑ Li, Lian-Yun; Ma, Ruo-Lan; Du, Liqin; Wu, An-Shi (2017). «Ozonated autohemotherapy modulates the serum levels of inflammatory cytokines in gouty patients». Open Access Rheumatology: Research and Reviews. 9: 159–165. ISSN 1179-156X. PMC 5565251Acessível livremente. PMID 28860878. doi:10.2147/OARRR.S119749
  64. Ir para cima↑ Biedunkiewicz, B.; Tylicki, L.; Nieweglowski, T.; Burakowski, S.; Rutkowski, B. (1 de janeiro de 2004). «Clinical efficacy of ozonated autohemotherapy in hemodialyzed patients with intermittent claudication: an oxygen-controlled study». The International Journal of Artificial Organs. 27 (1): 29–34. ISSN 0391-3988. PMID 14984181
  65. Ir para cima↑ Wu, Xiaona; Liu, Xiaoyan; Huang, Huai; Li, ZhenSheng; Xiong, TieGen; Xiang, Wei; Liu, Liu; Tao, Zhang (2 de novembro de 2018). «Effects of major ozonated autoheamotherapy on functional recovery, ischemic brain tissue apoptosis and oxygen free radical damage in the rat model of cerebral ischemia». Journal of Cellular Biochemistry. ISSN 1097-4644. doi:10.1002/jcb.27978
  66. Ir para cima↑ Kuroda, Kohei; Yamashita, Masamiti; Murahata, Yusuke; Azuma, Kazuo; Osaki, Tomohiro; Tsuka, Takeshi; Ito, Norihiko; Imagawa, Tomohiro; Okamoto, Yoshiharu (1 de setembro de 2018). «Use of ozonated water as a new therapeutic approach to solve current concerns around antitumor treatment». Experimental and Therapeutic Medicine. 16 (3): 1597–1602. ISSN 1792-0981. doi:10.3892/etm.2018.6415
  67. Ir para cima↑ Lorenc, Ava; Feder, Gene; MacPherson, Hugh; Little, Paul; Mercer, Stewart W.; Sharp, Deborah (15 de outubro de 2018). «Scoping review of systematic reviews of complementary medicine for musculoskeletal and mental health conditions». BMJ open. 8 (10): e020222. ISSN 2044-6055. doi:10.1136/bmjopen-2017-020222
  68. Ir para cima↑ Benedetti, Fabrizio; Mayberg, Helen S.; Wager, Tor D.; Stohler, Christian S.; Zubieta, Jon-Kar (9 de novembro de 2005). «Neurobiological Mechanisms of the Placebo Effect». Journal of Neuroscience (em inglês). 25 (45): 10390–10402. ISSN 0270-6474. PMID 16280578. doi:10.1523/JNEUROSCI.3458-05.2005
  69. Ir para cima↑ Wahbeh, Helané; Haywood, Ashley; Kaufman, Karen; Zwickey, Heather (2009). «Mind-Body Medicine and Immune System Outcomes: A Systematic Review». The open complementary medicine journal. 1: 25–34. ISSN 1876-391X. PMC 3516431Acessível livremente. PMID 23227136. doi:10.2174/1876391X00901010025
  70. Ir para cima↑ Neuendorf, Rachel; Wahbeh, Helané; Chamine, Irina; Yu, Jun; Hutchison, Kimberly; Oken, Barry S. (2015). «The Effects of Mind-Body Interventions on Sleep Quality: A Systematic Review». Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine: eCAM. 2015. 902708 páginas. ISSN 1741-427X. PMC 4487927Acessível livremente. PMID 26161128. doi:10.1155/2015/902708
  71. Ir para cima↑ Pert, Candace B. (2002). «The wisdom of the receptors: neuropeptides, the emotions, and bodymind. 1986». Advances in Mind-Body Medicine. 18 (1): 30–35. ISSN 1470-3556. PMID 12523304
  72. Ir para cima↑ «MSD oferece teste gratuito de biomarcador para pacientes com câncer gástrico - KEYTRUDA (PEMBROLIZUMADE), APROVADO NA ANVISA PARA MELANOMA, PULMÃO E UROTELIAL(BEXIGA)». MSD oferece teste gratuito de biomarcador para pacientes com câncer gástrico - KEYTRUDA (PEMBROLIZUMADE), APROVADO NA ANVISA PARA MELANOMA, PULMÃO E UROTELIAL(BEXIGA) ~ RM Consult. Consultado em 18 de novembro de 2018.
  73. Ir para cima↑ Rohaan, Maartje W.; van den Berg, Joost H.; Kvistborg, Pia; Haanen, John B. A. G. (3 de outubro de 2018). «Adoptive transfer of tumor-infiltrating lymphocytes in melanoma: a viable treatment option». Journal for Immunotherapy of Cancer. 6(1). 102 páginas. ISSN 2051-1426. doi:10.1186/s40425-018-0391-1
  74. Ir para cima↑ Radvanyi, Laszlo G. (2018-06). «Targeting the cancer mutanome of breast cancer». Nature Medicine (em inglês). 24 (6): 703–704. ISSN 1078-8956. doi:10.1038/s41591-018-0065-z Verifique data em: |data= (ajuda)
  75. Ir para cima↑ Zacharakis, Nikolaos; Chinnasamy, Harshini; Black, Mary; Xu, Hui; Lu, Yong-Chen; Zheng, Zhili; Pasetto, Anna; Langhan, Michelle; Shelton, Thomas (2018-06). «Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer». Nature Medicine (em inglês). 24 (6): 724–730. ISSN 1078-8956. doi:10.1038/s41591-018-0040-8 Verifique data em: |data=(ajuda)
  76. Ir para cima↑ Wu, Richard; Forget, Marie-Andrée; Chacon, Jessica; Bernatchez, Chantale; Haymaker, Cara; Chen, Jie Qing; Hwu, Patrick; Radvanyi, Laszlo G. (2012-3). «Adoptive T-cell therapy using autologous tumor-infiltrating lymphocytes for metastatic melanoma: current status and future outlook». Cancer Journal (Sudbury, Mass.). 18 (2): 160–175. ISSN 1540-336X. PMC PMC3315690Acessível livrementeVerifique |pmc= (ajuda). PMID 22453018. doi:10.1097/PPO.0b013e31824d4465 Verifique data em: |data= (ajuda)
  77. Ir para cima↑ Met, Özcan; Jensen, Kasper Mølgaard; Chamberlain, Christopher Aled; Donia, Marco; Svane, Inge Marie (5 de setembro de 2018). «Principles of adoptive T cell therapy in cancer». Seminars in Immunopathology. ISSN 1863-2300. PMID 30187086 Verifique |pmid= (ajuda). doi:10.1007/s00281-018-0703-z
  78. Ir para cima↑ Domingo Espetacular (17 de junho de 2018), Pesquisadores curam paciente com câncer de mama através da imunoterapia, consultado em 18 de novembro de 2018.
  79. Ir para cima↑ Hinrichs, Christian S.; Rosenberg, Steven A. (2014-1). «Exploiting the curative potential of adoptive T-cell therapy for cancer». Immunological Reviews. 257 (1): 56–71. ISSN 1600-065X. PMC PMC3920180Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 24329789. doi:10.1111/imr.12132 Verifique data em: |data= (ajuda)
  80. Ir para cima↑ Wu, Richard; Forget, Marie-Andrée; Chacon, Jessica; Bernatchez, Chantale; Haymaker, Cara; Chen, Jie Qing; Hwu, Patrick; Radvanyi, Laszlo G. (2012-3). «Adoptive T-cell therapy using autologous tumor-infiltrating lymphocytes for metastatic melanoma: current status and future outlook». Cancer Journal (Sudbury, Mass.). 18 (2): 160–175. ISSN 1540-336X. PMC PMC3315690Acessível livrementeVerifique |pmc= (ajuda). PMID 22453018. doi:10.1097/PPO.0b013e31824d4465 Verifique data em: |data= (ajuda)
  81. Ir para cima↑ Tang, Li; Zheng, Yiran; Melo, Mariane Bandeira; Mabardi, Llian; Castaño, Ana P.; Xie, Yu-Qing; Li, Na; Kudchodkar, Sagar B.; Wong, Hing C. (2018-9). «Enhancing T cell therapy through TCR-signaling-responsive nanoparticle drug delivery». Nature Biotechnology. 36 (8): 707–716. ISSN 1546-1696. PMC PMC6078803Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 29985479. doi:10.1038/nbt.4181 Verifique data em: |data= (ajuda)
  82. Ir para cima↑ Oluwole, Olalekan O.; Davila, Marco L. (12 2016). «At The Bedside: Clinical review of chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy for B cell malignancies». Journal of Leukocyte Biology. 100 (6): 1265–1272. ISSN 1938-3673. PMID 27354412. doi:10.1189/jlb.5BT1115-524R Verifique data em: |data= (ajuda)
  83. Ir para cima↑ «Selective death of human breast cancer cells by lytic immunoliposomes: Correlation with their HER2 expression level». Cancer Letters (em inglês). 290 (2): 192–203. 28 de abril de 2010. ISSN 0304-3835. doi:10.1016/j.canlet.2009.09.010
  84. Ir para cima↑ «Phosphoethanolamine induces caspase-independent cell death by reducing the expression of C-RAF and inhibits tumor growth in human melanoma model». Biomedicine & Pharmacotherapy (em inglês). 103: 18–28. 1 de julho de 2018. ISSN 0753-3322. doi:10.1016/j.biopha.2018.03.135
  85. Ir para cima↑ Mesquita, Laranjeiro, Ângela (1 de julho de 2016). «Potencial efeito antitumoral da fosfoetanolamina sintética em modelos de tumores experimentais». Consultado em 18 de novembro de 2018.
  86. Ir para cima↑ Luna, Arthur Cássio de Lima; Saraiva, Greice Kelle Viegas; Filho, Otaviano Mendonça Ribeiro; Chierice, Gilberto Orivaldo; Neto, Salvador Claro; Cuccovia, Iolanda Midea; Maria, Durvanei Augusto (18 de abril de 2016). «Potential antitumor activity of novel DODAC/PHO-S liposomes». International Journal of Nanomedicine. 11: 1577–1591. ISSN 1176-9114. PMC 4841408Acessível livremente. PMID 27143880. doi:10.2147/IJN.S90850
  87. Ir para cima↑ Ataie-Kachoie, Parvin; Pillai, Krishna; Badar, Samina; Akhter, Javed; Morris, David Lawson (2018). «Monepantel considerably enhances the therapeutic potentials of PEGylated liposomal doxorubicin and gemcitabine in ovarian cancer: in vitro and in vivo studies». American Journal of Cancer Research. 8 (10): 2064–2075. ISSN 2156-6976
  88. Ir para cima↑ Trucco, Matteo M.; Meyer, Christian F.; Thornton, Katherine A.; Shah, Preeti; Chen, Allen R.; Wilky, Breelyn A.; Carrera-Haro, Maria A.; Boyer, Lillian C.; Ferreira, Margaret F. (2018). «A phase II study of temsirolimus and liposomal doxorubicin for patients with recurrent and refractory bone and soft tissue sarcomas». Clinical Sarcoma Research. 8. 21 páginas. ISSN 2045-3329. doi:10.1186/s13569-018-0107-9
  89. Ir para cima↑ Munster, Pamela; Krop, Ian E.; LoRusso, Patricia; Ma, Cynthia; Siegel, Barry A.; Shields, Anthony F.; Molnár, István; Wickham, Thomas J.; Reynolds, Joseph (1 de outubro de 2018). «Safety and pharmacokinetics of MM-302, a HER2-targeted antibody-liposomal doxorubicin conjugate, in patients with advanced HER2-positive breast cancer: a phase 1 dose-escalation study». British Journal of Cancer. 119(9): 1086–1093. ISSN 1532-1827. doi:10.1038/s41416-018-0235-2
  90. Ir para cima↑ «anti-PD1 | Dr. Felipe Ades MD PhD – Oncologista». drfelipeades.wordpress.com. Consultado em 19 de novembro de 2018.
  91. Ir para cima↑ Barclay, Jonathan; Creswell, Joanne; León, Juan (1 de maio de 2018). «Cancer immunotherapy and the PD-1/PD-L1 checkpoint pathway». Archivos Espanoles De Urologia. 71 (4): 393–399. ISSN 0004-0614. PMID 29745928
  92. Ir para cima↑ Cantero-Cid, Ramón; Casas-Martin, José; Hernández-Jiménez, Enrique; Cubillos-Zapata, Carolina; Varela-Serrano, Aníbal; Avendaño-Ortiz, José; Casarrubios, Marta; Montalbán-Hernández, Karla; Villacañas-Gil, Ignacio (3 de outubro de 2018). «PD-L1/PD-1 crosstalk in colorectal cancer: are we targeting the right cells?». BMC cancer. 18 (1). 945 páginas. ISSN 1471-2407. doi:10.1186/s12885-018-4853-0
  93. Ir para cima↑ Marginean, Esmeralda Celia; Melosky, Barbara (15 de janeiro de 2018). «Is There a Role for Programmed Death Ligand-1 Testing and Immunotherapy in Colorectal Cancer With Microsatellite Instability? Part II-The Challenge of Programmed Death Ligand-1 Testing and Its Role in Microsatellite Instability-High Colorectal Cancer». Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 142 (1): 26–34. ISSN 1543-2165. PMID 29120224. doi:10.5858/arpa.2017-0041-RA
  94. Ir para cima↑ Alsaab, Hashem O.; Sau, Samaresh; Alzhrani, Rami; Tatiparti, Katyayani; Bhise, Ketki; Kashaw, Sushil K.; Iyer, Arun K. (2017). «PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome». Frontiers in Pharmacology (em English). 8. ISSN 1663-9812. doi:10.3389/fphar.2017.00561
  95. Ir para cima↑ Cancer, Cleveland Clinic. «Sipuleucel-T - Chemotherapy Drugs - Chemocare». chemocare.com (em inglês). Consultado em 19 de novembro de 2018.
  96. Ir para cima↑ Stenehjem, David D.; Tran, Dao; Nkrumah, Michael A.; Gupta, Shilpa (2018). «PD1/PDL1 inhibitors for the treatment of advanced urothelial bladder cancer». OncoTargets and Therapy. 11: 5973–5989. ISSN 1178-6930. doi:10.2147/OTT.S135157
  97. Ir para cima↑ Marginean, Esmeralda Celia; Melosky, Barbara (15 de janeiro de 2018). «Is There a Role for Programmed Death Ligand-1 Testing and Immunotherapy in Colorectal Cancer With Microsatellite Instability? Part II-The Challenge of Programmed Death Ligand-1 Testing and Its Role in Microsatellite Instability-High Colorectal Cancer». Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 142 (1): 26–34. ISSN 1543-2165. PMID 29120224. doi:10.5858/arpa.2017-0041-RA
  98. Ir para cima↑ Abdel-Rahman, Omar; Oweira, Hani; Giryes, Anwar (12 de dezembro de 2018). «Health-related quality of life in cancer patients treated with PD-(L)1 inhibitors: a systematic review». Expert Review of Anticancer Therapy. 18 (12): 1231–1239. ISSN 1744-8328. doi:10.1080/14737140.2018.1528146
  99. Ir para cima↑ Dr. Felipe Ades MD PhD - Oncologista (8 de agosto de 2017), Dr. Felipe Ades - Pembrolizumab como tratamento de primeira linha no câncer de pulmão, consultado em 19 de novembro de 2018.
  100. Ir para cima↑ Klein, Sarah; Ziello, Jennifer; Speranza, Maria; Gokhale, Prafulla; Kirschmeier, Paul; Crosby, Katherine; Freeman, Gordon; Reardon, David (1 de maio de 2018). «PD-1 blockade activates conventional CD4 T cells and the innate immune response during glioblastoma eradication». The Journal of Immunology (em inglês). 200 (1 Supplement): 57.9–57.9. ISSN 0022-1767
  101. Ir para cima↑ Goyal, Lata; Gupta, Narinder Dev; Gupta, Namita (1 de maio de 2018). «Grinspan syndrome with periodontitis: Coincidence or correlation?». Journal of Indian Society of Periodontology (em inglês). 22 (3)
  102. Ir para cima↑ Behe, Michael J.; Snoke, David W. (1 de outubro de 2004). «Simulating evolution by gene duplication of protein features that require multiple amino acid residues». Protein Science: A Publication of the Protein Society. 13 (10): 2651–2664. ISSN 0961-8368. PMC 2286568Acessível livremente. PMID 15340163. doi:10.1110/ps.04802904
  103. Ir para cima↑ Behe, Michael J. (1 de dezembro de 2010). «Experimental evolution, loss-of-function mutations, and "the first rule of adaptive evolution"». The Quarterly Review of Biology. 85 (4): 419–445. ISSN 0033-5770. PMID 21243963
  104. Ir para cima↑ Kuhn, Joseph A. (1 de janeiro de 2012). «Dissecting Darwinism». Proceedings (Baylor University. Medical Center). 25 (1): 41–47. ISSN 0899-8280. PMC 3246854Acessível livremente. PMID 22275784
  105. Ir para cima↑ Adami, Christoph; Ofria, Charles; Collier, Travis C. (25 de abril de 2000). «Evolution of biological complexity». Proceedings of the National Academy of Sciences (em inglês). 97 (9): 4463–4468. ISSN 0027-8424. PMID 10781045. doi:10.1073/pnas.97.9.4463
  106. Ir para cima↑ Lönnig, W. E.; Saedler, H. (31 de dezembro de 1997). «Plant transposons: contributors to evolution?». Gene. 205 (1-2): 245–253. ISSN 0378-1119. PMID 9461398
  107. Ir para cima↑ «http://www.sensortime.com/loennig-dygmosoic-e.htm». www.sensortime.com. Consultado em 18 de novembro de 2018. Ligação externa em |titulo= (ajuda)
  108. Ir para cima↑ Sheldon, Robert B.; Hoover, Richard B. (28 de agosto de 2008). «Cosmological evolution: spatial relativity and the speed of life». 7097. doi:10.1117/12.802195.short
  109. Ir para cima↑ Denton, Michael (1986). Evolution: A theory in crisis (PDF). [S.l.]: Adler & Adler. pp. 368 pages. ISBN 091756152X. Consultado em 18 de novembro de 2018.
  110. Ir para cima↑ Denton, Michael J.; Marshall, Craig J.; Legge, Michael (7 de dezembro de 2002). «The protein folds as platonic forms: new support for the pre-Darwinian conception of evolution by natural law». Journal of Theoretical Biology. 219 (3): 325–342. ISSN 0022-5193. PMID 12419661
  111. Ir para cima↑ Zuñiga, Jorge G. (2018). «La evolución de los sistemas bioquímicos complejos». revistas.ucr.ac.cr (em espanhol). VOL. 57 NÚM. 147 (2018): REVISTA DE FILOSOFÍA. Consultado em 18 de novembro de 2018. Texto " Revista de Filosofía de la Universidad de Costa Rica" ignorado (ajuda)
  112. Ir para cima↑ Washington., Biological Society of; Washington., Biological Society of; Washington., Biological Society of; Institution., Smithsonian; Institution., Smithsonian (2004). «Proceedings of the Biological Society of Washington.» (em inglês). v.117 (2004). ISSN 0006-324X
  113. Ir para cima↑ Weber, Bruce H. (31 de maio de 2013). «Towards a General Biology: Emergence of Life and Information from the Perspective of Complex Systems Dynamics». WORLD SCIENTIFIC. Biological Information (em inglês). ISBN 9789814508711. doi:10.1142/9789814508728_0024
  114. Ir para cima↑ 1950-, Marks, Robert J., II (Robert Jackson), ([2013]). Biological information--new perspectives : proceedings of a symposium held May 31, 2011 through June 3, 2011 at Cornell University. [Hackensack] New Jersey: World Scientific. ISBN 9789814508728. OCLC 847526859
  115. Ir para cima↑ «Emergence of Life and Biological Selection from the Perspective of Complex Systems Dynamics | Request PDF». ResearchGate (em inglês). Consultado em 18 de novembro de 2018.
  116. Ir para cima↑ Grubesich, Fabio. «THE ORIGINS OF ORDER Self-Organization and Selection in Evolution» (em inglês)
  117. Ir para cima↑ Meester, Ronald (1 de setembro de 2009). «Simulation of biological evolution and the NFL theorems». Biology & Philosophy. 24 (4): 461–472. ISSN 0169-3867. PMC 2837227Acessível livremente. PMID 20234823. doi:10.1007/s10539-008-9134-x. Consultado em 18 de novembro de 2018.
  118. Ir para cima↑ Axe, Douglas D.; Dixon, Brendan W.; Lu, Philip (4 de junho de 2008). «Stylus: A System for Evolutionary Experimentation Based on a Protein/Proteome Model with Non-Arbitrary Functional Constraints». PLoS ONE (em inglês). 3 (6): e2246. ISSN 1932-6203. PMC 2405935Acessível livremente. PMID 18523658. doi:10.1371/journal.pone.0002246
  119. Ir para cima↑ «Model and Laboratory Demonstrations That Evolutionary Optimization Works Well Only If Preceded by Invention--Selection Itself Is Not Inventive». BIO-Complexity (em inglês). 2015 (0). 22 de dezembro de 2015. ISSN 2151-7444